中藥治療緊張性頭痛的臨床研究

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摘要：系統(tǒng)收集中藥治療緊張性頭痛（ＴＴＨ）臨床研究的現(xiàn)有證據(jù)，評(píng)價(jià)中藥治療緊張性頭痛臨床研究的現(xiàn)狀。方法：計(jì)算機(jī)檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（ＣＮＫＩ）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（ＣＳＰＤ）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（ＣＣＤ）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（ＣＢＭｄｉｓｃ）、ＥＭｂａｓｅ、ＰｕｂＭｅｄ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、Ｗｅｂｏｆｓｃｉｅｎｃｅ、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｇｏｖ和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心共１０個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至２０２０年１０月，納入有關(guān)中藥治療ＴＴＨ的臨床研究，采用證據(jù)圖方法呈現(xiàn)臨床研究的證據(jù)分布情況。結(jié)果：共納入４７１項(xiàng)臨床研究，其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)３７８項(xiàng)，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)４１項(xiàng)，隊(duì)列研究１項(xiàng)，病例系列研究５１項(xiàng)，文獻(xiàn)總發(fā)表數(shù)量在總體上隨時(shí)間變化呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，但呈“鋸齒狀”波動(dòng)；方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示目前中藥治療緊張性頭痛的臨床研究質(zhì)量較低；中藥治療緊張性頭痛對(duì)總有效率、安全性事件、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛強(qiáng)度、頭痛發(fā)作頻率、焦慮抑郁量表關(guān)注度較高，對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)及遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)關(guān)注較低。療程集中在１５～３０ｄ。結(jié)論：目前中藥治療ＴＴＨ的臨床研究質(zhì)量較低，未來(lái)需要開(kāi)展更多高質(zhì)量的臨床研究為中藥治療ＴＴＨ提供更充分的證據(jù)。

關(guān)鍵詞　緊張性頭痛；中醫(yī)；中藥；證據(jù)圖；臨床研究；研究現(xiàn)狀；質(zhì)量評(píng)價(jià)

緊張性頭痛（ＴｅｎｓｉｏｎｔｙｐｅＨｅａｄａｃｈｅ，ＴＴＨ）主要表現(xiàn)為頭部?jī)蓚?cè)的輕度、中度的壓迫性、緊箍樣疼痛，日常活動(dòng)如走路或爬樓梯一般不加重頭痛，常無(wú)惡心、嘔吐，可伴隨畏光或者畏聲。ＴＴＨ是最常見(jiàn)的原發(fā)性頭痛，在ＧＢＤ２０１６（ＴｈｅＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅｓ，Ｉｎｊｕｒｉｅｓ，ａｎｄＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓＳｔｕｄｙ２０１６）調(diào)查的３２８種疾病中，ＴＴＨ是僅次于齲齒和潛伏性結(jié)核感染的第三大常見(jiàn)疾病，全球的患病率為２３６％～２９０％［１］。ＴＴＨ降低患者的生命質(zhì)量，減少出勤天數(shù)，造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［１３］。ＴＴＨ對(duì)情緒、睡眠、精神等影響極大，ＴＴＨ患者伴有焦慮或抑郁情緒比非頭痛患者更為普遍，持續(xù)不緩解的ＴＴＨ使得中年以上人群并發(fā)心腦血管的風(fēng)險(xiǎn)增加［４６］。中藥治療ＴＴＨ具有一定的優(yōu)勢(shì)，隨著近年來(lái)對(duì)ＴＴＨ的關(guān)注度增加，中藥治療ＴＴＨ的臨床研究逐漸增多，但尚無(wú)對(duì)該領(lǐng)域現(xiàn)有證據(jù)的梳理和總結(jié)。證據(jù)圖是以表格或圖形為主要呈現(xiàn)形式的一種新型證據(jù)綜合研究方法，通過(guò)系統(tǒng)收集相關(guān)研究領(lǐng)域的現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行深入分析，全面展示研究領(lǐng)域取得的證據(jù)、進(jìn)展及存在的問(wèn)題［７８］。本研究采用證據(jù)圖方法，較為直觀地呈現(xiàn)中藥治療ＴＴＨ的臨床研究的證據(jù)分布，為下一步臨床研究的開(kāi)展提供方向。
1.資料與方法

1.1文獻(xiàn)來(lái)源　本研究所依托課題為中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)項(xiàng)目“腦病中醫(yī)藥優(yōu)先主題設(shè)置與循證研究實(shí)施方案設(shè)計(jì)”（ＺＺ１３０２４３）。基于該課題，通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（ＣｈｉｎａＮａｔｉｏｎａｌＫｎｏｗｌｅｄｇｅＩｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ＣＮＫＩ）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（ＣｈｉｎａＳｃｉｅｎｃｅＰｅｒｉｏｄｉｃａｌＤａｔａｂａｓｅ，ＣＳＰＤ）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（ＣｈｉｎｅｓｅＣｉｔａｔｉｏｎＤａｔａｂａｓｅ，ＣＣＤ）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（ＣｈｉｎａＢｉｏｌｏｇｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＣＢＭ）、ＥＭｂａｓｅ、ＰｕｂＭｅｄ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ、ｗｅｂｏｆｓｃｉｅｎｃｅ數(shù)據(jù)庫(kù)，并查詢(xún)ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓｇｏｖ和中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（ＣｈｉｎｅｓｅＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌＲｅｇｉｓｔｒｙ，ＣｈｉＣＴＲ）兩大臨床試驗(yàn)注冊(cè)系統(tǒng)，搜集中醫(yī)藥治療ＴＴＨ的中英文文獻(xiàn)，建立了中醫(yī)藥治療ＴＴＨ數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限均從建庫(kù)至２０２０年１０月。

1.2檢索策略　檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式，中文檢索詞包括：“緊張性頭痛”“肌收縮性頭痛”“心因性頭痛”“壓力性頭痛”“應(yīng)激性頭痛”“心理肌源性頭痛”“普通頭痛”“原發(fā)性頭痛”“特發(fā)性頭痛”“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“中藥”“中成藥”“中草藥”“草藥”“方藥”等。英文檢索檢索詞包括：“ＴｅｎｓｉｏｎＴｙｐｅＨｅａｄａｃｈｅ”“ｔｅｎｓｉｏｎｈｅａｄａｃｈｅ”“ｔｅｎｓｉｏｎｔｙｐｅｈｅａｄａｃｈｅ”“ＴｅｎｓｉｏｎＶａｓｃｕｌａｒＨｅａｄａｃｈｅ”“ｐｓｙｃｈｏｇｅｎｉｃＨｅａｄａｃｈｅｓ”“Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ＣｈｉｎｅｓｅＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌ”“ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｃｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ”“ｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ”“Ｃｈｉｎｅｓｅｄｒｕｇ”“Ｃｈｉｎｅｓｅｈｅｒｂａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ”等。該數(shù)據(jù)庫(kù)按照研究類(lèi)型及干預(yù)措施等對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)分類(lèi)。本研究納入的文獻(xiàn)均直接來(lái)源于以上建立的中醫(yī)藥治療緊張性頭痛數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)　納入中藥制劑（包括中藥湯劑、中藥單藥、中藥提取物、中成藥等，藥物使用方式不限，口服、注射、外用等均可）治療ＴＴＨ相關(guān)臨床研究，包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、病例系列研究、橫斷面研究。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)　重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；會(huì)議摘要；無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.5文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取　成立ＴＴＨ文獻(xiàn)梳理小組，共有７名研究成員，分為２個(gè)小組獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選及數(shù)據(jù)提取，遇到分歧通過(guò)討論或者咨詢(xún)第三方研究員協(xié)助判斷。將初檢的文獻(xiàn)導(dǎo)入ＮｏｔｅＥｘｐｒｅｓｓ３２０軟件進(jìn)行匯總，排除重復(fù)的文獻(xiàn)、閱讀文獻(xiàn)題目和摘要剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，確定最終納入的文獻(xiàn)，建立數(shù)據(jù)提取表。數(shù)據(jù)提取表內(nèi)容包括：作者信息、發(fā)表年份、發(fā)表雜志、研究類(lèi)型、研究對(duì)象、疾病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證候、總樣本例數(shù)、干預(yù)類(lèi)型、干預(yù)類(lèi)型及具體干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)名稱(chēng)及測(cè)量方法、不良反應(yīng)、不良事件、隨訪情況、脫落及失訪情況。
1.6文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)ＴＴＨ文獻(xiàn)梳理小組的７名研究成員分為２個(gè)小組獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，遇到分歧通過(guò)討論或者咨詢(xún)第三方研究員協(xié)助判斷。按照研究類(lèi)型的不同采用相應(yīng)的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.6.1隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)　采用Ｃｏｃｈｒａｎｅ偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)，主要包括：１）隨機(jī)序列產(chǎn)生；２）分配隱藏；３）對(duì)研究者和受試者實(shí)施盲法；４）研究結(jié)局盲法評(píng)定；５）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；６）選擇性報(bào)告研究結(jié)果；７）其他潛在偏倚。對(duì)納入的研究進(jìn)行以上７個(gè)條目的評(píng)價(jià)，做出高風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定和低風(fēng)險(xiǎn)的判斷。

1.6.2非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)　采用非隨機(jī)對(duì)照方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，共有１２個(gè)評(píng)價(jià)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目評(píng)分范圍為０～２分，０分表示文獻(xiàn)中沒(méi)有報(bào)告，１分表示文獻(xiàn)報(bào)告過(guò)但不充分，２分表示文獻(xiàn)報(bào)道較為充分［９１０］。

1.6.3隊(duì)列研究及病例對(duì)照研究　使用紐卡斯?fàn)柂蹭滋A量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)［１１］。該量表包括３個(gè)維度，８?jìng)€(gè)條目，從研究人群選擇、組間可比性、結(jié)果／暴露因素測(cè)量３個(gè)維度進(jìn)行評(píng)價(jià)，使用☆代表分值，其中組間可比性對(duì)應(yīng)的條目２顆☆，其余每個(gè)條目１顆☆，滿(mǎn)分為９顆☆，５～９顆☆為相對(duì)高質(zhì)量的文章。１６４　病例系列研究　目前尚無(wú)公認(rèn)的評(píng)價(jià)病例系列研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具。本研究采用加拿大衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究所（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅａｌｔｈＥｃｏｎｏｍｉｃｓ，ＩＨＥ）病例系列研究的質(zhì)量評(píng)估清單進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，該清單包括８?jìng)€(gè)領(lǐng)域，２０個(gè)條目，研究者主要從研究目的、研究類(lèi)型，研究人群、干預(yù)與聯(lián)合干預(yù)、結(jié)果測(cè)量、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果與結(jié)論、利益沖突和資金來(lái)源８?jìng)€(gè)領(lǐng)域進(jìn)行評(píng)價(jià)，做出“是”“不清楚”“否”的判斷［１２１３］。

1.7證據(jù)分布結(jié)果分析　使用ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ２０１６軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用圖表結(jié)合文字方式描述研究數(shù)量及特征。使用折線(xiàn)圖表示文獻(xiàn)的年度發(fā)表趨勢(shì)，餅圖、條形圖及百分條圖表示各類(lèi)別的比例分布情況，氣泡圖展示證據(jù)分布情況。

2.結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果　共檢索到１９０４２篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)后得到１０９６８篇，閱讀題目和摘要后得到１４０８篇文獻(xiàn)，閱讀全文后最終納入合格文獻(xiàn)４７１篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖１。

2.2臨床研究基本信息及年度發(fā)表趨勢(shì)　本研究共納入４７１篇文獻(xiàn)，包括４７１項(xiàng)臨床研究，其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)３７８項(xiàng)，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)４１項(xiàng)，隊(duì)列研究１項(xiàng)，病例系列研究５１項(xiàng)，其中隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為發(fā)表數(shù)量最多的研究類(lèi)型，其發(fā)表數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他研究類(lèi)型。納入文獻(xiàn)的主要來(lái)源為期刊論文，達(dá)４０８篇，其次為學(xué)位論文５１篇，會(huì)議論文１２篇。見(jiàn)圖２。中藥治療ＴＴＨ的臨床研究總發(fā)表數(shù)量在總體上隨時(shí)間變化呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，但呈“鋸齒狀”波動(dòng)，文獻(xiàn)最早發(fā)表于１９８６年，１９８６—１９９９年文獻(xiàn)發(fā)表數(shù)量較少，２０１０—２０１６年發(fā)表文獻(xiàn)較多，其中２０１６年發(fā)表文獻(xiàn)最多，達(dá)４５篇。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的發(fā)表趨勢(shì)與臨床研究文獻(xiàn)總發(fā)表數(shù)量大致相同，呈波動(dòng)性增長(zhǎng)趨勢(shì)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)最早發(fā)表于１９９２年；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及病例系列研究發(fā)表數(shù)量相對(duì)較少，非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)表數(shù)量較為平穩(wěn)；病例系列研究隨時(shí)間變化有小范圍的波動(dòng)，但大致呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。見(jiàn)圖３。圖３　中藥治療ＴＴＨ的文獻(xiàn)年度發(fā)表趨勢(shì)　　注：ＲＣＴ為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；ＣＣＴ為非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；ＣＳ為病例系列研究

2.3納入的臨床研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)　對(duì)納入的３７８項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：１）在隨機(jī)序列產(chǎn)生上，９６項(xiàng)研究（２５４０％）評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其中８４項(xiàng)采用隨機(jī)數(shù)字表，９項(xiàng)采用計(jì)算機(jī)軟件產(chǎn)生隨機(jī)序列，３項(xiàng)使用抽簽法；４０項(xiàng)研究（１０５８％）評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，其中３５項(xiàng)采用就診順序，２項(xiàng)根據(jù)患者意愿進(jìn)行分組，３項(xiàng)按照住院號(hào)或門(mén)診號(hào)；２４２項(xiàng)研究（６４０２％）僅提及“隨機(jī)”字樣，未具體描述隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。２）關(guān)于分配隱藏，３項(xiàng)研究（０７９％）按照住院號(hào)或門(mén)診號(hào)分組，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚；３７５項(xiàng)研究（９９２１％）未提及分配隱藏，評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。３）關(guān)于盲法，所有研究均評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確，其中１５項(xiàng)研究?jī)H提及“盲法”字樣，未具體描述實(shí)施方式；３７６項(xiàng)研究均未提及盲法。４）關(guān)于數(shù)據(jù)完整性，３３項(xiàng)研究（８７３％）評(píng)價(jià)為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其中１５項(xiàng)研究報(bào)告無(wú)失訪病例，１８項(xiàng)研究報(bào)告了病例失訪情況及失訪原因；其余３４５項(xiàng)研究（９１２７％）未具體報(bào)告病例失訪脫落情況，評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。５）在選擇性報(bào)告研究結(jié)果上，９２項(xiàng)研究（２４３４％）未在研究結(jié)果中報(bào)告研究方法中列出的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)偏倚；因所有研究均未進(jìn)行臨床研究方案注冊(cè)，余２８６項(xiàng)臨床研究（７５６６％）均評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。其他偏倚來(lái)源不清楚，評(píng)價(jià)為偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。見(jiàn)圖４。　在納入的４１項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，所有研究均未對(duì)納入患者的連貫性、終點(diǎn)指標(biāo)客觀性、預(yù)期數(shù)據(jù)的收集、樣本量估算進(jìn)行報(bào)告。１）對(duì)于研究目的，２６項(xiàng)研究（６３４１％）報(bào)告較為充分；２）關(guān)于終點(diǎn)指標(biāo)的選擇，１７項(xiàng)研究（４１４６％）報(bào)告的結(jié)局指標(biāo)較能恰當(dāng)?shù)胤从辰Y(jié)局指標(biāo)；３）對(duì)于隨訪時(shí)間，４項(xiàng)研究（９７６％）在研究方法中報(bào)告隨訪時(shí)間，但未給出隨訪時(shí)的數(shù)據(jù)，余３７項(xiàng)研究（９０２４％）均未報(bào)告隨訪情況；４）在失訪率上，１項(xiàng)研究（２４４％）失訪率低于５％，余４０項(xiàng)研究（９７５６％）均未報(bào)告失訪情況；５）在觀察組與對(duì)照組是否同步的評(píng)價(jià)上，２９項(xiàng)研究（７０７３％）的２組是同期進(jìn)行的，１２項(xiàng)研究（２９２７％）未報(bào)告該條目；６）對(duì)于組間基線(xiàn)，３２項(xiàng)研究（７８０５％）報(bào)告對(duì)照組和觀察組基線(xiàn)可比，９項(xiàng)研究（２１９５％）未報(bào)告；７）在統(tǒng)計(jì)分析上，２３項(xiàng)研究（５６１０％）根據(jù)研究類(lèi)型進(jìn)行正確的統(tǒng)計(jì)分析，１８項(xiàng)研究（４３９０％）對(duì)統(tǒng)計(jì)分析方法的報(bào)告不充分。見(jiàn)圖５。本研究?jī)H納入１項(xiàng)隊(duì)列研究［１４］，在研究人群的選擇上，受試者均來(lái)源于門(mén)診病例，暴露因素的確定方法采用固定的檔案記錄，研究開(kāi)始前尚無(wú)預(yù)期事件發(fā)生；研究在設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析時(shí)未考慮２組間的可比性；對(duì)于結(jié)果測(cè)量，研究者在評(píng)價(jià)前未規(guī)定隨訪時(shí)間，未具體描述受試者的失訪情況。最終評(píng)價(jià)結(jié)果為３顆☆，質(zhì)量較低。對(duì)納入５１項(xiàng)病例系列研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)：１）對(duì)于研究目的，２７項(xiàng)研究（５２９４％）報(bào)告清楚；２）對(duì)于研究類(lèi)型，２５項(xiàng)研究（４９０２％）有計(jì)劃前瞻性地收集病例，僅有１項(xiàng)研究（１９６％）為多中心病例收集，１項(xiàng)研究（１９６％）連續(xù)性納入患者；３）在研究人群的選擇上，４９項(xiàng)研究（９６０８％）較為清楚地描述了患者的特點(diǎn)，１２項(xiàng)研究（２３５３％）明確報(bào)告了納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，僅有２項(xiàng)研究（３９２％）對(duì)納入患者的病情進(jìn)行闡述；４）在干預(yù)措施上，５０項(xiàng)研究（９８０４％）較為清楚地描述了干預(yù)措施，８項(xiàng)研究（１５６９％）描述了聯(lián)合干預(yù)措施；５）對(duì)于結(jié)局測(cè)量，３９項(xiàng)研究（７６４７％）事先確定結(jié)局指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)，２０項(xiàng)研究（３９２２％）較為合理地測(cè)量了結(jié)局指標(biāo)，１９項(xiàng)研究（３７２５％）在干預(yù)前后測(cè)量了結(jié)局指標(biāo)，所有研究均未報(bào)告對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)人員實(shí)施盲法情況；６）在統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)應(yīng)用上，僅１６項(xiàng)研究（３１３７％）較為詳細(xì)地描述了統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)且應(yīng)用合理；７）在結(jié)果與結(jié)論上，只有５項(xiàng)研究（９８０％）描述了隨訪時(shí)間及隨訪數(shù)據(jù)，２項(xiàng)研究（３９２％）報(bào)告了隨訪情況，９項(xiàng)研究（１７６５％）報(bào)告了不良事件發(fā)生；８）對(duì)于利益沖突和資金來(lái)源，只有１項(xiàng)研究（１９６％）報(bào)告了利益沖突和資金來(lái)源。見(jiàn)圖６。

2.4研究人群類(lèi)型及并發(fā)癥研究　納入的４７１項(xiàng)臨床研究中，３４０項(xiàng)（７２１９％）未區(qū)分ＴＴＨ類(lèi)型，１０８項(xiàng)（２２９３％）納入慢性ＴＴＨ，１５項(xiàng)（３１８％）納入頻發(fā)性ＴＴＨ，８項(xiàng)（１７０％）納入反復(fù)發(fā)作性ＴＴＨ患者（包括偶發(fā)性ＴＴＨ和頻發(fā)性ＴＴＨ）。見(jiàn)圖７。　　關(guān)于并發(fā)癥的研究較少，有３３項(xiàng)為ＴＴＨ并發(fā)癥的臨床研究。其中ＴＴＨ合并焦慮抑郁的研究最多（１７／３３，５１５２％），其次是ＴＴＨ合并抑郁（６／３３，１８１８％）。見(jiàn)圖８。

2.5樣本量分布情況　４７１篇文獻(xiàn)有４７０篇文獻(xiàn)報(bào)告了樣本量，１篇未報(bào)告樣本量。在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，樣本量為５１～１００例的臨床研究所占比例最多（２４２／３７７，６４１９％）；在非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，受試者樣本量多為５１～１００例（２１／４１，５１２２％）；在病例系列研究中，樣本量≤５０例占比例最多（２８／５１，５４９０％）。見(jiàn)表１，圖９。

2.6中藥干預(yù)類(lèi)型分布　中藥干預(yù)類(lèi)型包括中成藥和中藥湯劑兩大類(lèi)別，中成藥研究２０７項(xiàng)，中藥湯劑研究２６４項(xiàng)。在中藥湯劑研究中，中藥湯劑單用研究最多（１５３／４７１，３２４８％），其次為中藥湯劑聯(lián)合西藥（５２／４７１，１１０４％）。本研究共納入１９５個(gè)中藥湯劑，其中半夏白術(shù)天麻湯、柴胡疏肝散、歸脾湯、柔筋方、丹梔逍遙散研究較多。在中成藥研究中，中成藥聯(lián)合西藥研究最多（９７／４７１，２０５９％），其次為中成藥單用（７３／４７１，１５５０％）。本研究共納入５９個(gè)中成藥，出現(xiàn)頻次≥６次的中成藥從高到低依次為養(yǎng)血清腦顆粒、頭痛寧膠囊、丹珍頭痛膠囊、烏靈膠囊、天舒膠囊、天麻素注射液、正天丸、逍遙丸、二十五味珊瑚丸、都梁軟膠囊。中藥干預(yù)類(lèi)型分布見(jiàn)圖１０。常見(jiàn)中成藥及中藥湯劑（頻次≥３次）分布見(jiàn)圖１１。

2.7中藥治療方案療效評(píng)價(jià)　中藥治療ＴＴＨ的結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)主要包括以下幾個(gè)類(lèi)別。１）癥狀體征：頭痛特征如頭痛程度、疼痛目測(cè)類(lèi)比視覺(jué)模擬評(píng)分法（ＶｉｓｕａｌＡｎａｌｏｇｕｅＳｃａｌｅ，ＶＡＳ）評(píng)分、疼痛數(shù)字評(píng)分法（ＮｕｍｅｒｉｃａｌＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ，ＮＲＳ）評(píng)分、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛指數(shù)、頭痛積分、頭痛天數(shù)、急性止痛藥使用天數(shù)；精神與行為癥狀量表如匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（ＰｉｔｔｓｂｕｒｇｈＳｌｅｅｐＱｕａｌｉｔｙＩｎｄｅｘ，ＰＳＱＩ）量表、焦慮自評(píng)量表（ＳｅｌｆｒａｔｉｎｇＡｎｘｉｅｔｙＳｃａｌｅ，ＳＡＳ）、抑郁自評(píng)量表（ＳｅｌｆｒａｔｉｎｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＳｃａｌｅ，ＳＤＳ）、漢密頓抑郁量表（ＨａｍｉｌｔｏｎＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎＳｃａｌｅ，ＨＡＭＤ）、漢密頓焦慮量表（ＨａｍｉｌｔｏｎＡｎｘｉｅｔｙＳｃａｌｅ，ＨＡＭＡ）；伴隨癥狀如顱周肌肉壓痛、煩躁易怒、失眠；總有效率。２）生命質(zhì)量：生命質(zhì)量測(cè)定量表（ＷＨＯＱＯＬ）、癥狀自評(píng)量表（ＳＣＬ９０）、健康調(diào)查表（ＳＦ３６）、生命質(zhì)量核心量表（ＱＬＱＣ３０）、偏頭痛特異性生命質(zhì)量問(wèn)卷（ＭｉｇｒａｉｎｅＳｐｅｃｉｆｉｃＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ，ＭＳＱ量表）、頭痛影響測(cè)驗(yàn)（ＨｅａｄａｃｈｅＩｍｐａｃｔＴｅｓｔ，ＨＩＴ）、疼痛行為評(píng)估量表。３）中醫(yī)病證：中醫(yī)證候積分、中醫(yī)證候療效。４）安全性事件：實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)（如血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功、心電圖）、不良反應(yīng)、不良事件。５）理化檢查：經(jīng)顱多普勒超聲（ＴｒａｎｓｃｒａｎｉａｌＤｏｐｐｌｅｒ，ＴＣＤ）、血液流變學(xué)指標(biāo)（如血漿５羥色胺水平、血漿甲硫腦啡膚測(cè)定、血漿一氧化氮水平、血清鉀離子等電解質(zhì)水平度、血小板聚集率、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等）、肌電圖檢查。６）經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估：治療費(fèi)用、成本效果比值。７）遠(yuǎn)期預(yù)后：復(fù)發(fā)率。常見(jiàn)中成藥和中藥湯劑（出現(xiàn)頻次≥３次）的療效證據(jù)評(píng)價(jià)情況見(jiàn)圖１２～１３。由氣泡圖可以看出，常見(jiàn)中成藥治療ＴＴＨ的臨床研究對(duì)總有效率、安全性事件、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛發(fā)作次數(shù)、焦慮抑郁癥狀量表、ＶＡＳ評(píng)分、ＮＲＳ評(píng)分關(guān)注較多，對(duì)生命質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)的關(guān)注相對(duì)較少；在常見(jiàn)中藥湯劑治療ＴＴＨ的臨床研究中，總有效率、安全性事件、頭痛指數(shù)、焦慮抑郁癥狀量表、頭痛持續(xù)時(shí)間、中醫(yī)病證、ＶＡＳ評(píng)分關(guān)注較多，遠(yuǎn)期預(yù)后、經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)關(guān)注相對(duì)較少，二者均對(duì)總有效率、安全性事件、頭痛持續(xù)時(shí)間、頭痛強(qiáng)度、頭痛發(fā)作頻率、焦慮抑郁量表的頭痛特征指標(biāo)關(guān)注度較高，對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)、遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)注較少。圖１２　中成藥治療ＴＴＨ臨床研究證據(jù)分布　　注：橫坐標(biāo)表示臨床研究結(jié)局指標(biāo)，縱坐標(biāo)表示中成藥名稱(chēng)，圓圈大小表示評(píng)價(jià)該中成藥結(jié)局指標(biāo)療效的文獻(xiàn)數(shù)量圖１３　中藥湯劑治療ＴＴＨ臨床研究證據(jù)分布　　注：橫坐標(biāo)表示臨床研究結(jié)局指標(biāo)，縱坐標(biāo)表示中藥湯劑名稱(chēng)，圓圈大小表示評(píng)價(jià)該中藥湯劑結(jié)局指標(biāo)療效的文獻(xiàn)數(shù)量

2.8療程分布情況　納入４７１項(xiàng)臨床研究中，明確報(bào)告研究療程的有４３７項(xiàng)。氣泡圖和百分條圖顯示隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和病例系列研究的療程均以１５～３０ｄ為主，其次是５～１４ｄ，在所有報(bào)告療程的臨床研究中，療程最短的為５ｄ，最長(zhǎng)的為９０ｄ。具體見(jiàn)圖１４～１５。

3.討論

本研究應(yīng)用證據(jù)圖方法呈現(xiàn)中藥治療ＴＴＨ的臨床研究文獻(xiàn)發(fā)表質(zhì)量與數(shù)量、研究人群類(lèi)型及并發(fā)癥研究情況、樣本量分布、中藥干預(yù)類(lèi)型、結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)及療程分布情況，展現(xiàn)了中藥治療ＴＴＨ領(lǐng)域的研究概況。下文分別從中藥治療ＴＴＨ的臨床研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果、中藥干預(yù)類(lèi)型、結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)及療程分布結(jié)果進(jìn)行討論，以期為未來(lái)研究的開(kāi)展提供借鑒。

3.1納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)　中藥治療ＴＴＨ的臨床研究質(zhì)量較低，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：１）隨機(jī)分配的誤用。正確的隨機(jī)分配方法可以保證組間的均衡性，是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵［１５］。本研究納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)絕大多數(shù)對(duì)隨機(jī)分配方法的使用不當(dāng)，６４０２％的研究?jī)H提及隨機(jī)未具體描述隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，２５４０％的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)使用了錯(cuò)誤的方法產(chǎn)生隨機(jī)序列，９９２１％的研究未提及隨機(jī)分配隱藏，０７９％的研究使用錯(cuò)誤的方法進(jìn)行分配隱藏，以上均導(dǎo)致一定的選擇偏倚。２）盲法使用不當(dāng)。盲法可以一定程度上避免研究者及受試者的主觀影響，所有的研究均未具體描述對(duì)研究者和患者的盲法實(shí)施情況，在頭痛特征、中醫(yī)病證、生命質(zhì)量等主觀性結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)上均未使用盲法，可能會(huì)存在夸大干預(yù)療效的問(wèn)題，降低研究的真實(shí)性［１６］。３）對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行方案注冊(cè)的認(rèn)識(shí)不足。本研究納入的所有臨床研究均未對(duì)臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行注冊(cè)，可能存在陰性結(jié)果和不明確的結(jié)果未報(bào)告的情況，導(dǎo)致一定的發(fā)表偏倚［１７］。４）缺乏對(duì)隨訪數(shù)據(jù)的報(bào)告。在納入的研究中，僅有７６４％的臨床研究清楚地報(bào)告了隨訪時(shí)間及數(shù)據(jù)，１２１０％的研究?jī)H在研究方法中提及隨機(jī)時(shí)間，未在結(jié)果中報(bào)告隨訪數(shù)據(jù)，而大部分臨床研究未設(shè)計(jì)隨訪，無(wú)法證實(shí)中藥的遠(yuǎn)期療效。５）對(duì)失訪和脫落情況報(bào)告不足。由于受試者的失訪脫落造成的數(shù)據(jù)缺失可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的可信度產(chǎn)生一定的影響［１８］。在本研究中，僅有４０３％的研究對(duì)失訪和脫落的病例進(jìn)行了詳細(xì)的報(bào)告，但是未對(duì)缺失數(shù)據(jù)進(jìn)行處理；４４６％的研究對(duì)失訪病例的原因報(bào)告不充分；８８１％的臨床研究未描述失訪脫落情況。６）樣本量的估算。樣本量的設(shè)計(jì)，是中醫(yī)臨床研究必須考慮的關(guān)鍵要素之一［１９］。正確的樣本量估算可以提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，一定程度地避免假陽(yáng)性或者假陰性的結(jié)果［２０］。在納入的４７１項(xiàng)臨床研究中，僅有５項(xiàng)提及樣本量的估算［２１２５］，且均來(lái)源于學(xué)位論文，其中４項(xiàng)使用了正確的計(jì)算方法［２２２５］。

3.2中藥治療ＴＴＨ的干預(yù)類(lèi)別　中藥治療ＴＴＨ的類(lèi)別中，以中藥湯劑研究數(shù)量最多。本研究得到１９５個(gè)治療ＴＴＨ的中藥湯劑，但是單個(gè)中藥湯劑的研究數(shù)量相對(duì)較少，并且由于中藥湯劑的特色化差異，進(jìn)行證據(jù)整合分析較為困難，故目前尚無(wú)中藥湯劑治療ＴＴＨ的系統(tǒng)綜述出現(xiàn)，這也在一定程度限制了中藥湯劑的發(fā)展［２６］。中成藥也是中藥治療ＴＴＨ的重要分類(lèi)之一，本研究得到養(yǎng)血清腦顆粒、頭痛寧膠囊是治療ＴＴＨ最常用的２種中成藥。養(yǎng)血清腦顆粒，功善養(yǎng)血平肝，活血通絡(luò)，臨床可用于血虛肝旺所致頭痛；頭痛寧膠囊，功善熄風(fēng)滌痰，逐瘀止痛，臨床可用于偏頭痛，緊張性頭痛屬痰瘀阻絡(luò)證。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的最新版指南中也推薦這２種中成藥用于治療ＴＴＨ［２７］。然而指南中對(duì)這２種中成藥的推薦強(qiáng)度較低（頭痛寧膠囊：證據(jù)級(jí)別Ｃ，弱推薦。養(yǎng)血清腦顆粒：證據(jù)級(jí)別Ｄ，弱推薦），說(shuō)明中成藥治療ＴＴＨ的臨床研究質(zhì)量有待提高。中西藥聯(lián)用研究占所有研究的３１６３％，研究的重點(diǎn)在于驗(yàn)證藥物的有效性和安全性問(wèn)題［２８］。在本研究的中西藥聯(lián)用研究中，６４４３％的研究未報(bào)告安全性事件，忽視了聯(lián)合用藥的安全性問(wèn)題，將不利于聯(lián)合用藥的應(yīng)用和推廣。

3.3中藥治療方案的療效評(píng)價(jià)　本研究使用氣泡圖較為直觀地呈現(xiàn)了常見(jiàn)中藥治療ＴＴＨ臨床研究的療效證據(jù)分布，發(fā)現(xiàn)中藥治療ＴＴＨ的臨床研究對(duì)總有效率、安全性事件關(guān)注較高，對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)及遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)關(guān)注較低。療效指標(biāo)的使用缺乏規(guī)范性。總有效率為出現(xiàn)頻次最多的結(jié)局指標(biāo)，該指標(biāo)為復(fù)合指標(biāo)，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為自擬或者參考其他文獻(xiàn)制定［２９３３］，描述較為籠統(tǒng)且具有一定的主觀性，這降低了療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性［３４］。安全性事件的報(bào)告不規(guī)范，納入的臨床研究對(duì)于不良反應(yīng)的報(bào)告僅局限于有和無(wú)，而對(duì)不良反應(yīng)的發(fā)生情況、處理措施及預(yù)后關(guān)注較少，因此不能提供準(zhǔn)確的安全性證據(jù)［３５］。納入研究對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)及遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)注度不夠，ＴＴＨ為慢性反復(fù)發(fā)作性疾病，對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成較大負(fù)擔(dān)，但目前的研究難以驗(yàn)證中藥治療ＴＴＨ的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)和長(zhǎng)期療效，未來(lái)還需要更多相關(guān)的臨床研究進(jìn)行不斷地探索［３］。

3.4納入研究的療程分析　納入的４７１篇文獻(xiàn)中，３４篇文獻(xiàn)未明確報(bào)告療程，這嚴(yán)重降低了研究結(jié)果的可靠性。療程在藥物治療過(guò)程中不可或缺，不可忽視，療程的長(zhǎng)短直接影響藥物的療效［３６］。關(guān)于中藥治療ＴＴＨ最佳療程，目前尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。歐洲頭痛聯(lián)合會(huì)（ＥｕｒｏｐｅａｎＨｅａｄａｃｈｅＦｅｄｅｒａｔｉｏｎ，ＥＨＦ）發(fā)布《頭痛初級(jí)保健管理》［３７］，對(duì)ＴＴＨ的療程提出建議：為了防止藥物療程不夠?qū)е炉熜Р缓茫坪鯚o(wú)效的干預(yù)措施不應(yīng)該過(guò)早停止，可最少使用２～３個(gè)月；療效較好的干預(yù)藥物，一般治療６個(gè)月后可以停藥，有時(shí)也需要根據(jù)實(shí)際治療效果延長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間。國(guó)際頭痛協(xié)會(huì)（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＨｅａｄａｃｈｅＳｏｃｉｅｔｙ，ＩＨＳ）臨床試驗(yàn)小組委員會(huì)發(fā)布的ＴＴＨ藥物試驗(yàn)指南中推薦預(yù)防性用藥療程應(yīng)≥３個(gè)月［３８］。但從本研究的研究結(jié)果來(lái)看，中藥治療ＴＴＨ的臨床研究可能存在療程不充足的問(wèn)題，７１％的臨床研究治療ＴＴＨ的療程集中在１５～３０ｄ，僅有４％的臨床研究療程為６１～９０ｄ。

3.5對(duì)未來(lái)的展望　本研究對(duì)未來(lái)中藥治療ＴＴＨ的臨床研究提出如下建議：１）重視臨床研究質(zhì)量，正確使用隨機(jī)分配、盲法，提前進(jìn)行臨床研究方案的注冊(cè)，按照不同的研究類(lèi)型進(jìn)行樣本量的估算［３９４０］。２）重視臨床研究的規(guī)范報(bào)告，按照中藥復(fù)方臨床試驗(yàn)報(bào)告規(guī)范（ＣＯＮＳＯＲＴＥｘｔｅｎｓｉｏｎｆｏｒＣｈｉｎｅｓｅＨｅｒｂａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＦｏｒｍｕｌａｓ，ＣＯＮＳＯＲＴＣＨＭＦｏｒｍｕｌａｓ）［４１］、非隨機(jī)研究報(bào)告規(guī)范（ＴｒａｎｓｐａｒｅｎｔＲｅｐｏｒｔｉｎｇｏｆＥｖａｌｕａｔｉｏｎｓｗｉｔｈＮｏｎｒａｎｄｏｍｉｚｅｄＤｅｓｉｇｎｓ，ＴＲＥＮＤ）［４２］、觀察性研究報(bào)告規(guī)范（ＳｔｒｅｎｇｔｈｅｎｉｎｇｔｈｅＲｅｐｏｒｔｉｎｇｏｆＯｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌＳｔｕｄｉｅｓｉｎＥｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ＳＴＲＯＢＥ）進(jìn)行研究的規(guī)范報(bào)告［４３］。３）在結(jié)局指標(biāo)設(shè)計(jì)上，重視經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)及遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)方面的研究；在結(jié)局指標(biāo)的報(bào)告上，盡量避免只報(bào)告復(fù)合結(jié)局指標(biāo)，同時(shí)設(shè)置結(jié)局測(cè)量者盲法，減少由于主觀因素導(dǎo)致的信息偏倚［４４］。４）重視療程對(duì)療效的影響，探索最合適的用藥療程［４５］。

4.結(jié)論

中藥較為廣泛地用于治療ＴＴＨ，但是在臨床研究的設(shè)計(jì)和報(bào)告上存在一定的問(wèn)題，因此可以獲得高質(zhì)量的證據(jù)較少，限制了中藥治療ＴＴＨ的臨床應(yīng)用與推廣。未來(lái)需要開(kāi)展更多規(guī)范的高質(zhì)量臨床研究，為中藥治療ＴＴＨ提供更充分的證據(jù)。

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作者:魏競(jìng)競(jìng) 樊雪鳴 樸京澤 宮曉 陳文潔 郭春莉 梁曉 申偉 張?jiān)蕩X 單位:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院