臨床研究中的倫理學問題范文

導語：如何才能寫好一篇臨床研究中的倫理學問題，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

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自從目前來看，我國現行的臨床醫學專業研究生培養體系中強調醫學基礎知識、臨床實踐技能的培養，而對臨床研究能力的培養不足，多數臨床型研究生不了解臨床研究的基本流程和要求。如何在新形勢下確保專業學位研究生臨床培養質量，己成為當前醫學教育面臨的重要課題[5]。專業學位研究生的臨床研究能力亟待提高。

1.1培養提出醫學問題和研究方案設計能力

發展轉化醫學的主要任務是加快基礎醫學研究成果轉化為可在臨床應用的診療技術的速度。要加快轉化速度，必須從臨床實際需求出發，首先提出有價值的臨床問題，再跟據現有的基礎醫學研究成果設計臨床研究方案，通過臨床研究加快基礎醫學成果的臨床轉化速度。這就要求從事臨床醫學研究的創新型拔尖人才需要能夠在臨床實踐中發現醫學問題并能夠通過研究提出解決方案，而目前，臨床醫學專業研究生培養過程中，基礎醫學知識和臨床醫學知識通常會受到更多的關注和重視，而在非醫學基礎知識的培養和知識的綜合運用上存在一定的不足。從事臨床醫學研究工作則需要更寬的知識面，要求學生具備醫學知識的同時，還要具備提出醫學研究問題的能力和臨床研究方案的設計能力[6]。而這兩種能力需至少需要兩種基本技能：文獻閱讀技能和一定的統計學知識。只有經常跟蹤醫學文獻，了解醫學相關的科研進展，才能夠在臨床實踐中發現有價值的研究問題。而任何嚴謹的臨床研究的設計均要考慮的研究過程的中各類因素的影響，要求方案的設計人員要具備一定的統計學知識。

1.2增強臨床研究中遵循倫理學準則意識

倫理學意識和醫德觀念是醫生綜合素質的重要體現，應遵循倫理學原則，把保護受試者權益、保障受試者安全作為從事臨床醫學研究的首要原則。國際上曾先后制訂了多個涉及人類受試者的倫理學準則，其中，最重要也具有普遍指導意義的有《赫爾辛基宣言》和《涉及人類受試者生物臨床研究的國際倫理準則》。當前，臨床醫學專業研究生培養中，較注重臨床專業技能的培養，而常常忽視倫理學準則，在參與臨床研究的過程中僅僅是以科學問題為中心，而把受試者的權益拋諸腦后。卓越的醫生培養需要讓學生掌握臨床研究中的倫理學原則，通過培訓，增強研究生在研究中遵循醫學研究倫理學準則的意識，自覺的在臨床研究中公正地對待每位受試者，尊重受試者的人格，力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害[7]。研究過程中將受試者的利益放在第一位，包括研究設計中確保受試者的安全性，對研究的利益和風險進行審慎評估，按照公正的原則選擇受試者，按照有利原則對選擇的受試者進行醫學干預，嚴格執行知情同意，保護受試者隱私，對專業領域中的特殊問題也應按照倫理學原則進行處理。

1.3掌握臨床研究相關的法律法規和國際規范

臨床研究相關法律法規和國際規范均是為保障臨床研究過程規范、質量可靠和保障受試者權益而制定的。世界衛生組織于1995年頒布的《良好臨床實踐指南》（goodclinicalpractice，GCP）已成為全球性的有關涉及人的生物醫學研究的行為標準，其目的是保證研究過程規范、結果科學可靠，也保護受試者權益并保障其安全[8]。該指南已在我國、加拿大、日本、美國、歐盟等許多國家和地區已被普遍實施，它不僅對倫理委員會、研究的申辦方、管理部門等提出了相應的要求，而且對研究者的行為規范提出了明確的要求。此外，原衛生部頒布的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》、SFDA頒布的《藥物臨床試驗質量管理規范》、《藥物研究監督管理辦法（試行）》等在我國臨床研究管理中也發揮著重要作用。臨床研究的研究者必須熟悉并嚴格遵循相關法規和規范才能保證研究過程順利，研究結果才能被社會所接受和認可。

2臨床研究能力的培養途徑

臨床研究能力的培養不僅包括臨床研究的相關學科理論知識和臨床技能的培養，還應該包括臨床研究的工作流程、相關法規和國際規范培養。提高臨床研究能力應是卓越醫生培養的重要目標之一，學校和教學醫院應通過理論知識培養、臨床研究實踐和受試者權益保護實踐等多個途徑的培養，全方位提高醫生的臨床研究能力。

2.1強化醫學和非醫學類基礎課程的學習，構建合理的知識結構

合理的知識結構包括扎實的基礎理論、專業知識和外語水平。一般情況下，研究生比較注重基礎醫學理論課和專業知識的學習，而常常忽略科研方法課，如統計學等非醫學類的基礎理論的學習。基礎醫學和臨床醫學專業知識是開展臨床研究工作的基石，在培養扎實的基礎醫學和臨床醫學專業知識的同時，還應當注重非醫學類基礎課的培養，構建臨床醫學專業研究生合理的知識結構。醫學統計學是臨床研究中最重要的工具，良好的統計學知識儲備是臨床研究設計符合科學原則的保證和臨床研究中少走彎路的必要條件。另外，良好的外語水平是開啟醫學研究之門的一扇窗，掌握了它才能緊緊跟蹤醫學文獻，提高對現代醫學信息的敏感性和洞察力，有助于提出有價值的醫學問題[9]。合理的知識結構是保障臨床醫生順利開展臨床研究的前提條件。所以，卓越醫生的培養過程中，不僅要加強醫學基礎知識的學習，還要強化非醫學類知識的學習，構建有利于提高臨床研究能力的知識結構。

2.2參與研究者發起的臨床研究項目，提高臨床研究設計和組織能力

研究者發起的臨床研究（investigatorinitiatedtrial，IIT）通常指由醫療機構臨床醫生作為研究項目發起人的臨床研究項目，它通常是由有一定學術地位或專業水平產較高的臨床醫生自行設計、組織實施的臨床研究項目。研究生通過參與IIT項目可以啟發其在臨床工作中尋找研究問題的思路，拓寬開展研究視野。任何臨床研究項目都是由不同專業的人員組成研究團隊共同完成的，通過參與臨床研究，也可以培養研究生的溝通能力和團隊協作意識。目前，各研究型的醫療機構開展的IIT研究項目越來越多，為臨床研究生培養參與IIT研究項目提供了機會。因此，教學醫院和研究生導師應將臨床研究生的培養與IIT項目開展有機的結合起來，不僅可以使臨床研究生盡早地熟悉GCP原則，同時也可以提高臨床研究生的設計能力和臨床研究項目的組織、溝通和表達能力[10]。

2.3觀摩臨床研究項目倫理審查，增強受試者權益保護意識

任何一項臨床研究都必須經過倫理委員會的審查和批準，倫理委員會對臨床研究項目的倫理審查是保護受試者權益的重要手段，任何未經倫理委員會批準的臨床研究項目均不得在臨床實施。原衛生部《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法（試行）》和《藥物臨床試驗質量管理規范》要求每個開展臨床研究或新藥臨床試驗的機構設立倫理委員會，承擔各類臨床研究項目的審查任務。倫理委員會的基本職能包括審查臨床研究方案、審查研究者資格、確保研究過程中研究者采取相應的措施維護和保護受試者的尊嚴和權益，并對已批準的研究進行監督和檢查。目前，由于臨床研究生培養以臨床技能培訓為主，難以系統地接觸到臨床研究項目從立項到執行的整個過程，對臨床研究項目的倫理審查較為陌生，有些臨床研究生甚至不知道一項臨床試驗開始前需要獲得倫理委員會的批準，也不知道使用患者標本進行研究需要其知情同意，并簽署知情同意書。在臨床研究生培養過程中，可集中安排其觀摩倫理委員會會議，通過倫理審查會議了解臨床研究倫理審查的重點和程序。通過倫理委員會審查會議的觀察不僅可以使臨床研究生了解倫理審查的工作程序，還可以增強倫理意識，在臨床研究中自覺保護受試者的利益。

2.4通過參與新藥臨床試驗，掌握臨床研究相關法律規范和操作流程

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近年來中醫藥研究方法及療效評價問題一直困擾著中醫界，如中藥多成分研究、古典經方驗證，這些研究是否只能采用現代醫學循證醫學隨機對照試驗（RandomizedControlledTrial，RCT）方法進行嚴格統一標準方案研究，還是可以采用體現個體化特點的“辨證施治”方案進行研究？療效評價方面，除了客觀指標（實驗室指標）之外，生存質量、證候學改善是否能作為主要療效指標？

二、中醫藥研究風險與受益

中醫藥臨床治療過程中的臨床研究（基于真實世界的臨床研究），其中存在的問題有，如何判斷風險與受益？應當遵循什么樣的倫理規范？例如，對慢性腹瀉中醫辨證，脾虛濕勝、腎陽不足是2種常見證型，在辨證準確的基礎上，采用健脾利濕及溫腎固澀法，往往收效甚佳。此種治療模式已沿用千年，成為中醫常規療法，也就是中醫標準治療，而且是有效治療；然而在現代醫學慢性腹瀉的“標準治療”中，此種療法并未收錄，收錄的標準治療只是針對病因的對癥治療。雖然國人公認中藥療效好，但國際上要求拿出循證醫學所要求的大樣本、雙盲、隨機臨床試驗證據，中醫界若沒有這些試驗證據，就不能得到承認。由此可能派生出“中醫藥辨證治療慢性腹瀉臨床研究”，思路將是：將病人隨機（其實很難做到）分為2組，1組為中藥辨證治療，1組為現代醫學對癥治療（得舒特、易蒙停、活菌制劑等），邀請符合入組標準的受試者志愿參加；這樣設計符合“研究”的定義：采用受試者的數據，以解決某個特定的科學問題。此方案中中醫辨證治療是中醫學“標準治療”，只要辨證用藥準確，也是“有效治療”，可是這并不是現代醫學所稱的“標準治療”。用現代生命倫理學觀念看來，只要是研究，就表明不確定性，可能帶來風險，這種風險可能來自研究藥物對人體的傷害，也可能來自于受試者隱私的保密、隨訪中帶來的不便，不涉及“未給予標準治療的風險”。但現代醫學觀點還存在“未給予標準治療的風險”。因此，在倫理審查時就牽涉到方案設計方面，中藥治療組未采用所謂的“標準治療”，是否符合倫理，以及如何判斷“風險與受益”。

三、嚴重不良事件的上報及不良反應的判斷

本研究對中醫藥倫理審查平臺評估中發現，各倫理委員會收到嚴重不良事件普遍偏少，有些倫理委員會甚至1年都沒有受理1例嚴重不良事件報告，這與項目數量、項目中受試者數量明顯不符；即使發生嚴重不良事件，中藥多成分混合物特性使不良事件與藥物之間的因果性難以判斷。在研究過程中，中藥組一旦發生不良事件，如何判斷“與研究藥物相關還是不相關”以及“損害與賠償”標準如何界定，成為中醫藥倫理審查中的難點。中醫藥不良反應一定存在，尤其近年多有報道中藥注射液不良反應，但在研究實際操作過程中很難實現研究者自我監督、按程序上報，這就造成潛在風險，在臨床試驗過程中未被發現或上報的不良反應在上市后再不斷被報道，加大了臨床用藥風險。如何完善倫理審查的跟蹤審查環節，更多地促進嚴重不良事件上報，以便得出中藥安全性客觀結論，是對倫理審查制度的一個挑戰。

四、中醫藥研究倫理審查：內行容易忽視的風險盲點

例如晚期肝癌的臨床研究，對照組為標準治療，治療組為標準治療加中醫藥辨證施治，觀察2組患者生存期差異。有中醫背景的倫理審查委員普遍認可中醫藥在晚期惡性腫瘤方面“減毒增效”作用（減少放化療藥物毒副作用、延長患者生存期、提高患者生命質量），對此項目的直觀印象為無大風險，為中醫藥常規診療。因而很容易得出項目“有研究的科學依據，假設條件充分，設計科學，風險與受益合理”，即“在科學性和倫理合理性方面可以接受”。可是若從未接觸過中醫的外行（LayPerson）或者西醫醫生看來，晚期癌癥病人長期服用具體成分不明中藥可能具有很大風險。中醫藥有效性和安全性確實需要向世人提供證據，不能用籠而統之的“感覺”來代替，這就提醒倫理委員在審查時，不能用頭腦中固有觀念代替客觀思考，既避免“外行”夸大風險，也要避免“內行”審查時容易存在的風險盲點，忽視可能的風險研究。西太平洋地區倫理審查委員會（TheForumforEthicalReviewCommitteesintheAsianandWesternPacific，FERCAP）評鑒時，在中醫藥研究的風險方面，中醫背景評估專家與外籍專家之間常有爭議與探討，且很難說服對方。這種探討與爭議與視角不同有關，但有利于科學進步。因此在一個倫理審查團隊中存在不同背景人員、積極進行討論極其必要。

五、上市后中藥再評價研究：倫理審查標準如何把握

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【摘要】 新藥臨床試驗必須保障受試者的安全與權益，因而必須考慮醫學倫理學問題。受試者的權益已經日益受到重視。目前國內臨床研究基地對臨床試驗已進行了規范，也有相應的保障受試者安全與權益的法規和措施，但仍然存在一些問題值得臨床試驗工作者思考和重視。本文主要對存在于相關的法律、法規方面，倫理委員會的職責方面，臨床試驗知情同意以及受試者權益方面的一些問題及對策進行探討，力求使臨床試驗中受試者的安全與權益得到更加有效的保障，以促進我國臨床試驗規范化、科學化、法制化建設。

【關鍵詞】 新藥；臨床試驗；倫理問題

【Abstract】 In order to protect subjects safety,legal rights and interestings,it is necessary to consider the problems about medical ethical issues.Now the legal rights and interestings have been much attentive day and day.Though,at present clinical trials have been standardized,laws and measurements to protect subjects safe,legal rights and interestings have been set up at clinial trials bases in our country,there are still some problems worth clinical trials workers to consider and pay attentiion.In order to effectively protect subjects safety,leagal right and interesting,promote the development of clinical trials standardization,scientific regulation and legal system building of our country,in this article writers discusse about relative laws and regulations of medicine ethics,duties of ethics committee,consent of patients being informed about clinical trials and leagal rights and interestings of subjects and tries to find the ways to deal with these situations.

【Key words】 new drug;clinical trial;ethics issues

新藥臨床試驗研究屬于人體生物醫學研究范疇,是新藥開發研制過程中不可缺少而又極其重要的階段。新藥臨床研究者通過試驗，掌握人體對新藥的耐受程度、新藥的藥代動力學指標以及藥物的安全性、有效性研究數據，為藥品上市提供臨床相關依據。由于藥品是一種特殊的商品，密切關系到人類的生命、健康，因此必須保證藥品的安全、有效和質量控制，切實保障人體用藥安全，維護人們身體健康和用藥的合法權益。要保證藥品的安全、有效和質量可控，研究者就必須嚴格按照臨床試驗科學標準進行規范操作；要保障臨床試驗受試者的安全與權益，需要倫理委員會對臨床試驗方案及其附件進行嚴格審查。我國《藥物臨床試驗質量管理規范》［1］、世界醫學會的《赫爾辛基宣言》［2］、國際醫學科學組織委員會（CIOMS）的《人體生物醫學研究國際倫理指南》［3］，制定和確立了人體生物醫學研究的倫理和科學標準［4］，為臨床試驗研究者和倫理委員會提供了工作依據，使參與臨床試驗受試者的安全與權益得到保證。

新藥臨床試驗作為新藥注冊申請中的重要內容要求，在《藥品注冊管理辦法》（試行）第四章中進行了詳盡的規定，即在完成臨床前研究后必須進行臨床試驗，而臨床試驗與臨床前研究的最大不同之處在于其臨床試驗對象是人而非動物，除Ⅰ期臨床試驗外，大多為生理處于非正常狀態的病人，或許由于患病他們的心理還處于焦慮狀態。針對這樣的人群，保障他們在臨床試驗中的安全和權益則應是研究者首要考慮的問題。目前，國內臨床研究基地對臨床試驗已進行了規范，也有相應的保障受試者安全與權益的法規和措施，但仍然存在一些倫理問題使受試者安全和權益得不到有效保障，值得臨床試驗工作者思考和重視。

1 相關的法律、法規

藥監部門結合我國臨床試驗的實際情況制定了相關的政策、法規，采取了一系列的手段加強藥品注冊管理，加大新藥審批、監督力度，這對保障人民健康和用藥安全具有重大意義。對臨床試驗受試者權益的保護在行政法、民法等多部法律中涉及，可見對受試者權益的重視。但所涉及的法律、法規目前仍然存在一些不足，表現在僅限于起指導作用，缺乏具體和針對性。國家食品藥品監督管理局頒布的《藥品臨床試驗質量管理規范》（簡稱GCP）對臨床受試者的權益保護規定雖然相對集中、較為具體并有針對性，但仍然原則性過強，操作性不夠［5］，很可能導致臨床研究者在設計試驗方案時忽略一些保障受試者安全和權益的重要細節。例如，GCP并沒有對知情同意書的內容加以具體規定，可以說這是立法上的一個遺憾，因為知情同意書是最基本的保護受試者權益的法律證明文件。不對其進行法律干涉，便會給損害受試者權益的行為留下很大的空間。這都是以后立法時應加強和完善的內容。同時，應以法律形式規定申辦者、研究者以及倫理委員會的法律責任是保障受試者安全與權益，進一步促進申辦者、研究者以及倫理委員會保護受試者。雖然還存在著這些法律、法規上的不足，但現階段參與臨床試驗各方仍應嚴格遵守現有的法律、法規，在臨床試驗中充分體現人道主義精神，保障受試者的安全與權益。

2 倫理委員會的職責

倫理委員會是由具有副高職稱以上的醫藥專業人員、非醫藥相關專業的工作者、法律專家以及來自其他單位的委員，至少5人，并不同性別的委員組成。其職責為審查臨床試驗方案及其附件是否符合道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的健康安全和權益受到保護。倫理委員會主要依據人體生物醫學研究的倫理和科學標準，按照公正對待、尊重人格、力求使受試者最大限度受益和盡可能避免傷害的原則對臨床研究項目進行獨立、稱職和及時的審查。倫理委員會成員應在審查中盡職盡責，不受臨床試驗組織和研究者的干擾和影響。在審查過程中，審查結果常受一些人為因素的影響，例如，在目前的倫理審查中，缺乏認識高度和寬廣的視野。一些醫院的倫理審查，關注的只是被審查的項目或者糾纏于一些日常的醫療糾紛，換言之，倫理審查僅僅是從醫院這一角度考慮，是按醫院主管的旨意開展工作。沒有從醫療試驗和研究的目的來考慮，不明確是為了單位本身的聲譽、經濟利益或醫療技術的發展，還是為了病人、受試者和廣大人民群眾的身體健康。從理論上講，這兩者并不一定是對立的，如果協調得好是可以兼顧的。但立足點、出發點不同，其境界就會立分高下，其后果也會大不一樣。從維護病人、受試者的權益出發，倫理委員會就應抱有高度責任的精神，堅持原則，審慎分析，嚴格程序，講究成效。發現有不符合倫理原則的地方，要對當事人進行質詢，并責成改進。如果僅從醫院一方考慮，倫理審查就可能敷衍塞責或礙于情面而姑息遷就。又如，倫理委員會工作必須十分強調獨立性。倫理委員會只有處于獨立的地位，不受研究者、申辦者等方面的影響才能保證其公正的可能，進而在組織結構合理、程序嚴密的條件下去做有效的判斷、分析、評價、指導和監督，達到維護受試者權益和尊嚴的目的。在此意義上可以說，倫理委員是的獨立性，正是達到倫理審查目的必不可少的有效手段。在這一至關重要的環節上，不少醫院在組建倫理委員會時并未予以注意或引起重視，這種無視或忽視的后果就是：一方面，倫理委員會的組成不符合或不甚符合組建的原則與要求。大多數人員是醫院中相關學科的專業人員，主任往往是院長或某專業的負責人擔任，常會遇到被審查的項目就是倫理委員會的一些成員領銜或主要骨干的課題。這種情況下，難以保證倫理委員會獨立的、沒有偏倚的開展工作。另一方面，倫理委員會很容易成為附屬于醫院的角色，它的工作只是圍著醫院領導的指揮棒轉或起著某種裝飾的作用。在缺乏獨立性的情形下，倫理委員會很容易受到醫院及決策者的權利和意志的影響，從而無法保證公正、及時、有效地開展倫理審查工作。試想，在利益關系復雜，利益沖突日盛的今天，這樣的倫理委員會能否真正確保人們的生命健康權利和尊嚴呢？另外，在倫理審查中還可能出現審查過程粗糙、為關系戶“開綠燈”或先進行臨床試驗后補審查程序等現象，從而使受試者的安全與權益得不到保障。在出現問題后，又相互推諉責任，造成混亂局面。倫理委員會應充分發揮在臨床試驗中的倫理把關、指導作用，杜絕上述現象的發生，切實保障受試者的安全與權益。在我國，倫理委員會除了進行項目審查外，還要加強對研究者或臨床試驗者的倫理指導，它不是指一般倫理道德教育，而是指如何使這些人明白自己的試驗研究符合倫理原則與審查程序。

3 臨床試驗的知情同意

知情同意書是倫理委員會應重點審查的內容之一。在整個臨床試驗中，“知情同意”是受試者應享有的最基本的權力，也是試驗成功與否的重要環節。它是指研究者向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。但是，研究者在執行知情同意書中常常存在一些問題，應引起高度重視，例如：（1）對試驗風險描述避重就輕，陽性對照藥的風險被遺漏或過于簡單，或不明確告知可能進入安慰劑組；（2）受試者未被告知除試驗藥或對照藥外的其他有效的治療方法；（3）試驗過程不具體，未告知檢查的頻度或總量，訪視的次數或間斷；（4）遺漏受試者無需任何理由可隨時退出試驗及“不會受到歧視和報復”的條文，或描述含混不清；（5）試驗補償原則有意回避，或含糊其辭；（6）各單位對GCP的理解尚不一致，執行知情同意的尺度有差距；（7）簽署知情同意書尚不規范；（8）受試者未認真閱讀，或未仔細閱讀即簽署知情同意書；（9）受試者不提問或少提問等。針對上述問題，倫理委員會在審查時應充分重視并加大審查力度。同時，要求研究者在設計試驗方案和制定知情同意書時，必須按照GCP和指南的倫理原則進行，并提供給受試者能充分獲取臨床試驗有關信息的資料。具體包括以下內容：（1）試驗目的及新藥背景（試驗藥與現行藥物的比較）；（2）試驗內容及過程：觀察目的、檢查操作、標本留取量及測定用藥量、方式、時間及觀察內容等；（3）試驗的益處和風險：必須涉及某種疾病目前的其他治療方式的利弊（安慰劑應注明有無風險），以及尚未知道的風險；（4）試驗分組：應告知隨機原則，對照藥或安慰劑對疾病的影響（注明受試者可能被隨機分配至安慰劑組或治療組中）；（5）自愿原則：受試者無須任何理由可拒絕參加或中途退出，并不會影響和研究者的關系，更不會受到歧視或報復；（6）補償機制：因參加臨床試驗而受到損害，受試者可獲取及時適當的治療，和（或）相應的補償（或保險賠付）；（7）保密原則：受試者參加試驗及試驗資料屬個人隱私，確定查閱者的范圍；其全名不出現在所有的記錄中；（8）信息補充：發生新的不良反應、嚴重不良反應、療效明顯低于預計等，必須及時告知；（9）知情同意書的語言和文字的要求：必須是受試者的母語，語言深入淺出，通俗易懂，盡量少用專業術語。不僅如此，研究者還應將上述內容詳盡地告知受試者或（和）其家屬；在解釋研究內容時要實事求是，不能違背和扭曲其內容；對于文化層次較低的受試者和（或）家屬，研究者必須耐心、細致地進行講解，給他們足夠的時間和空間進行思考，最終獲得他們的理解，做出是否參與試驗的決定。知情同意書必須是在受試者對研究內容充分了解后，自主同意并親筆簽字認可的，這樣的知情同意書方才具有法律的效應。堅決杜絕任何研究者或受試者家屬因為某一目的或利益，誘導和強迫受試者簽署知情同意書的行為。

4 受試者的權益

倫理問題的焦點在于受試者權益的保護。在臨床試驗中，研究者、申辦者往往對受試者擁有哪些權益模糊不清，更談不上如何保障受試者的權益。因此有必要進一步明確受試者的權益。其內容主要包括（1）受試者的自愿參與權：包括受試者自由決定參與試驗的權利和隨時退出試驗的權利。在臨床試驗中，受試者可能為獲得免費的醫療救治、檢查或試驗經濟補償而冒著一定的風險參與試驗，往往要承擔身體和精神上的痛苦，因而從人道主義出發，任何組織和個人都不得迫使受試者違背其真實意愿參與試驗，允許其中途（任何階段）退出試驗，并且對受試者退出試驗的決定不給與任何歧視和報復。（2）受試者的知悉權：即知情同意的權利，是受試者享有了解關于臨床試驗中與自身利益有密切關系的信息資料的權利。該項權利是保護受試者安全的基本保證，也是受試者自我保護的主要手段。研究者與申辦者掌控著所有試驗信息，法律應當保證受試者有通過正當渠道獲得相應信息的權利，而研究者和申辦者有及時向受試者解答相關提問的義務，直至受試者完全明了。（3）受試者的隱私權：受試者要求保密其與臨床試驗有關個人隱私的權利。受試者參與臨床試驗及在試驗中的個人資料均屬受試者的隱私，只有與試驗有關的一些工作人員可以查閱。除在受試者同意的情況下，任何人都無權向外界披露。如要發表研究結果，研究者可引用受試者的試驗代號，而非真實姓名。（4）受試者的安全權：受試者享有的保障其人身和財產安全，不因參與臨床試驗而遭受不必要損害的權利。安全權包括人身安全權和財產安全權，具體是指。新法受試者有權拒絕不合理的危險，即有權要求研究者或申辦者保證其提供的試驗藥品、標準品、對照品、安慰劑、醫療設施、實驗設備、人員配備以及其他試驗條件存在著不合理的缺陷，而這些缺陷可能威脅到受試者的人身和財產安全；（5）受試者的及時救治權：受試者參與臨床試驗期間出現嚴重不良反應事件時，要求得到及時治療的權利。在臨床試驗中，受試者使用試驗藥品、標準品、對照品和安慰劑后，有可能出現嚴重的不良反應，如果研究者不及時治療就會嚴重損害到受試者的生命健康，法律法規應保證受試者在試驗中出現嚴重不良反應后享有得到全力及時救治的權利。（6）受試者的補償權：除非法律有其他規定，參加臨床試驗或由于參加臨床試驗而出現不良反應的受試者享有得到申辦者和研究者給予適當補償的權利。對于受試者參與試驗承受的身體和精神上的痛苦，給予一定的補償，是為了幫助受試者克服這些痛苦，也是為了保證試驗能夠順利地進行［5］。

隨著我國加入WTO、藥品注冊管理的正規化以及醫藥行業與國際的接軌，對新藥臨床試驗的要求日益提高。在臨床試驗規范化、科學化、法制化建設的同時，使臨床試驗更加符合人道主義精神，這是我國臨床試驗工作的最終目標，也體現了臨床試驗中對受試者??人的權益的尊重。這不僅符合GCP將尊重受試者的權益并保證其安全作為開展相關人體實驗為首要前提的要求，也符合藥品臨床試驗必須遵循的公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害和道德原則。結合我國臨床試驗實際情況來看，這無疑是一個長期而艱巨的過程。在此過程中，需要臨床試驗工作者盡職盡責，充分吸取國際先進經驗和成果，認真對待并解決臨床試驗中所出現的各種倫理問題，切實保障臨床試驗受試者的安全與權益。

【參考文獻】

1 國家食品藥品監督管理局.藥品臨床試驗管理規范，2003.

2 World Medical Association Declaration of Helsinki.Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects,2000.

3 卜擎燕，熊寧寧，吳靜.人體生物醫學研究國際道德指南（2002）.中國臨床藥理學與治療學，2003，8：107.

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信息不對稱理論是近20年微觀經濟學研究的前沿。1970年美國經濟學家akedof提出了信息不對稱論，認為在日常經濟活動當中，某些參與人擁有其他參與人所不擁有的信息，一方處于信息優勢，一方處于信息劣勢，由此造成的在不對稱信息下進行交易關系和契約安排的經濟理論。

在專業編輯出版行為中的信息主體主要包括編輯、審稿專家、作者、讀者等，由于科技期刊出版編輯行為中社會分工不同，造成每個信息主體都擁有一定的信息量和自己獨特的信息結構。同樣，在科技期刊中，專業期刊、綜合性期刊、不同語種期刊和不同出版載體以及不同出版周期導致期刊的信息刊載也不一致，所以科技期刊的編輯出版中，存在著諸多方面信息分布的不對稱是情理中的事。

一、科技期刊編輯工作中的信息不對稱

（一）專業信息不對稱

隨著科學技術的發展，專業分工越來越細；同時，學科模式的轉變，使新的、交叉和邊緣學科不斷出現。無論是專業工作者還是科技期刊的編輯，從事的職業和工作都相對固定，使專業工作者的專業知識有一定的局限性，編輯的決策受到限制。因此，導致在出版業內不同的期刊所獲得的信息也不一致，同類期刊的狀況也不一致，業內的信息不對稱在各個編輯部也非常明顯。此外，大量新的信息也對科技期刊編輯的學識提出了新本文由收集整理的挑戰。

（二）與作者之間的信息不對稱

1.專業知識不對稱。編輯與作者之間的信息不對稱是普遍存在的，突出表現在二者專業知識不對稱。科技期刊的作者對相關專業、相關領域研究均有相當深的認識和臨床實踐，相對而言，編輯則處于信息劣勢。編輯在編校過程中如果對作者文章所涉及的內容認識多停留于文字和自身的理解，那么將無法辨別作者所提供信息中的真偽，無法完全把握稿件信息，在評判或加工稿件時容易出現偏差。從文稿來說，作者對研究的認知表現在某些具體點上，而編輯表現在宏觀面上，注重條理性、層次性和嚴密性。但對于一種科技期刊來說，有其獨特的辦刊風格，選題、擇錄稿件的重點，修改稿件的標準，對稿件的要求等，有些卻是不為作者所知的。編輯與作者間存在的信息不對稱，可造成編輯和作者之間的相互不理解甚至誤解，會導致資源的浪費，對科研和出版都產生不利的影響。

2.作者署名。作者署名不僅是一種榮譽，而且表示對文章所作貢獻的多少，對文章內容負責。科技論文的發表，涉及第一作者署名爭議的并不罕見，常見的有研究的主要執行者和主要負責者、指導者，非主要執行者與主要執行者之間的爭議等。某些作者為了提高發表的可能性，甚至將并未參加研究的專家屬上名字。李文慧等進行的醫學論文作者署名問題的調查結果顯示，2000年《中華神經科雜志》《中華醫學雜志》英文版和《中華兒科雜志》上刊登論著的作者，按照icmjb和ama最新標準，只有1/3左右的作者符合作者署名標準。為了保證科學的真實性，應要求作者公開在研究中所起的作用，加強作者署名知識的教育。

3.一稿兩投。某些作者為了提高稿件錄用幾率，加快發表速度，無視著作權法，沒有遵守雙方的約定，一稿兩投、多投造成一稿兩登或幾登，引起版權糾紛，使刊物造成經濟損失，這是信息不對稱所涉及的道德問題的表現。科技期刊一稿兩投現象也很普遍，王菊香等調查結果顯示，58.7%的投稿者有一稿多投行為。編輯無法預料這種行為，這種行為不但占用刊物寶貴的版面，而且使刊物的聲譽受到損害。

4.倫理學問題。科技期刊作為傳播最新研究成果的重要載體與相關學科研究中倫理問題密切相關。這方面信息不對稱也存在于編輯和作者間：（1）科研人員對科研倫理委員會了解較少，有些單位無此機構，科研人員不了解審批程序；（2）通過審批后，實驗方案進行了重要修改卻不再次報批；（3）缺乏標準和規范的知情同意書。如每一個醫學研究都必須遵從、符合倫理原則，但醫學研究中的倫理問題多種多樣，在論文中的表現也各不相同，不同專業有不同特點，有些專業的編輯對此也并不熟悉。

5.非一次文獻。根據文獻內容、性質和加工情況可將文獻區分為一次文獻、二次文獻、三次文獻。一次文獻指以作者本人的研究成果為依據而創作的原始文獻，如期刊論文、研究報告、專利說明書、會議論文等。二次文獻是對一次文獻進行加工整理后產生的一類文獻，如書目、題錄、簡介、文摘等檢索工具。三次文獻是在一、二次文獻的基礎上，經過綜合分析而編寫出來的文獻，人們常把這類文獻稱為“情報研究”的成果，如綜述、專題述評、學科年度總結、進展報告、數據手冊等。

期刊編輯要求作者盡可能引用一次文獻，因為經過加工的二、三次文獻往往帶有加工者的主觀傾向，可靠性大大降低。而受查找資料權限的影響，某些文章可能無法直接獲取，作者往往采取引用二次、三次文獻的方式進行，信息不全面，可能導致觀點錯誤誤導作者，而編輯同樣處于信息不對稱的另一方，監察非常困難。

6.統計學處理信息。科技論文的質量和水平取決于該研究的創新性、科學性和實用性，而其科學性與統計學在研究設計和成果表達上的正確應用密切相關。編輯處理稿件過程中，發現統計學問題往往普遍存在，包括研究設計缺陷，方法選擇不當、圖表錯誤、表述不清楚、嚴謹性差。作者常不清楚需要表達的內容，而編輯

又往往無法確認作者的數據的真實性及統計學處理結果的真實性和正確與否。

（三）與讀者之間的信息不對稱

科學技術的迅猛發展帶來信息膨脹，使科技期刊的種類和傳播媒介的手段迅速增多，讀者擁有更多的選擇機會的同時，分散了搜集期刊信息的努力，讀者的需求相對于編輯所能了解到的需求存在著明顯不對稱。而讀者信息在市場經濟條件下具有重要的作用，讀者的閱讀興趣、閱讀傾向是期刊編輯努力的方向。

信息化社會帶來服務新浪潮，新媒體的出現對紙質出版物的出版發行帶來了很大的沖擊，編輯不僅要了解讀者的閱讀興趣還要緊跟讀者的閱讀習慣。以往進圖書館查閱書籍期刊已逐漸被檢索數據庫所替代，期刊必須隨著社會發展、讀者需求的變化而作相應的變更，以便時時明確其讀者定位、風格定位和市場定位。

（四）與審稿人之間的信息不對稱

1.編輯與審稿人之間的信息不對稱。編輯了解審稿人的信息有助于為稿件尋找合適的審稿專家，提高稿件的編審效率，嚴格把握稿件質量。審稿人信息包括其審稿專業方向、專業背景、性格特征、審稿習慣，還有隱藏的動態信息，包括其學術活動情況、身體狀況、工作繁忙程度和工作變遷等狀況。

2.審稿專家與期刊編輯部間的信息不對稱。審稿專家對期刊的熟悉程度會影響其對稿件的處理意見。期刊的類別、性質、學術水平、欄目設置、風格、定位等信息決定了其對稿件的要求，如果審稿專家對這些信息不夠了解，那么可能會對編輯部稿件取舍造成困惑。

3.審稿專家與作者問的信息不對稱。作者本身的信息對于審稿專家在評審稿件時有輔助作用，通過對作者科研背景的了解可以幫助判斷文章信息真偽，但同時也可能因為一些“名人效應”而干擾了專家對稿件的正確判斷。學術觀點的不同也可能導致一些審稿意見有失偏頗。審稿專家與作者信息不對稱扭曲了信息的本質，直接影響著信息的開發和利用。

二、信息不對稱的調控

1.完善科技期刊編輯的知識結構

信息是一個沒有邊界的新的地理學空間，它的特征是技術和變化，科技期刊的辦刊目的是在科學實踐中發現新事實、提供新方法和構建新理論。要及時了解和掌握相關學科研究的動態和發展趨勢，重視各學科的前沿問題、重大現象理論問題及新興學科、交叉學科、邊緣學科中的問題，透過紛繁復雜的各種外部現象洞悉各種基礎研究和臨床研究的真正價值和實質。只有完整合理的知識結構才能保持編輯對學科信息的敏感性、反應力和吸收能力，在編校稿件時嚴格把關作者信息、署名、科研倫理和統計問題等，減少編輯與作者、讀者、審稿專家及業內編輯部之間的信息不對稱，保證期刊的學術價值，辦出刊物的特色。

2.加強與讀者、作者、審稿專家的溝通

辦刊信息可以通過不同方式向外界傳遞。在期刊上刊登各種信息積極宣傳刊物，對讀者來說，包括辦刊特色信息如文章導讀、下期要目簡介以及文獻檢索信息、會議信息等，對作者來說，包括征稿啟事、稿約、對某些方法學描述的規范化說明、某種格式的規范化說明等。另外還應開辟專門欄目，及時刊登作者與讀者的反饋意見以及編者的答復和反應等。國外很多著名期刊都有讀者來信、對話等欄目，國內許多期刊也開辟了類似：“讀者·作者·編者”欄目。信息反饋可獲得廣泛的學科發展與科研動態，了解讀者、作者對信息的把握情況，促進編輯工作中的自我認識、自我提高，同時又可協調和加強編輯與讀者之間的聯系。

在作者投稿時，提示作者出具規范的單位介紹信，對科研的真實性、保密性和作者排名次序負責，不能出具者，第一作者負全部責任。為基金資助項目的，須提供批準件的復印件。研究生稿件需經導師推薦。涉及倫理問題的，須得到相應級別倫理委員會審核監督證明。同時編輯部和科研管理部門可聯手舉辦倫理、統計等知識的學習班，提高科研人員知識的整體水平。在編輯部舉辦的學術會議上，可以對參會人員進行短期的專業論文寫作講座，免費贈送刊物，加大期刊宣傳力度，同時也增加了作者、讀者對刊物的了解。

與審稿專家信息不對稱對于稿件的規范、公正評審有一定的危害。編輯在編委會的基礎上建立一個穩定、高效的審稿專家隊伍，要注重與審稿專

家的溝通。在聘請時通過網絡、電話對審稿專家宣傳自己的刊物，盡可能消除專家對期刊信息不了解的現象。送審稿件時可對某些稿件作附帶說明以及近期稿源情況說明。通過網絡平臺對雜志進行宣傳，便于審稿專家檢索。

篇5

1中醫藥臨床試驗的同質性

1.1同質性較差是中醫循證評價的核心問題循證醫學系統評價的關鍵在于臨床試驗的同質性。中醫藥臨床試驗的同質性較差是普遍存在的一個問題。現階段的循證系統評價中，一類組方相似的中藥復方常常被認為相似的干預措施。嚴格意義上來說，中藥復方可隨證加減，即使方名是同一個，但某一味藥不同便不是同一個方子，按循證醫學的理念不能進行嚴格的系統評價。事實上，不同中藥復方的療效差異可能很大，即使藥物組成一樣的方劑，如果劑量有差異，療效亦不盡相同。如何在循證醫學的系統評價中體現中藥復方組方特點值得進一步研究。中醫藥臨床試驗中的辨證分型異質性問題更為普遍。如納入標準同為氣虛血瘀證，不同的研究者對癥狀、舌、脈等中醫辨證要素的選擇有所差異，甚至差異很大，將這些研究納入系統評價而得出結論的普適性有待商榷，這也是定量的系統評價在中醫研究中爭論不休的原因之一。此外，中藥的療效受諸多因素制約和影響，如中藥產地、種植方式、提取工藝、炮制方法等多方面因素。進行循證醫學的系統分析之前，納入臨床試驗中這些因素的一致性至關重要。故臨床試驗頂層設計方案應對有關中藥產地、種植方式、提取工藝、炮制方法等方面作出規范，使得臨床療效的評價以及系統評價的結論具有更好的可信度。

1.2從經方入手進行中醫臨床試驗現階段中醫臨床試驗中所選用的絕大部分為辨證論治的時方，對時方的系統評價勢必存在異質性大的問題。經方在中醫臨床中有著不可撼動的地位，張仲景《傷寒雜病論》是在繼承古代醫家醫籍精華的前提下，經過其本人大量臨證實踐，將辨證論治與方證理論融為一體，完成當時中醫臨床最佳證據的生成、實踐與評價，可以說《傷寒雜病論》成書過程具有循證理念，是古代循證研究的真實案例。為提高中醫循證醫學系統評價的科學性與可信性，最大程度減少同一系統評價臨床試驗間的異質性，中醫臨床試驗的選方用藥，可否從藥味較少的“經方”入手，對一組“癥候群”進行循證研究？比如《傷寒雜病論》中關于胸痹心痛的經典方瓜蔞薤白白酒湯主“喘息咳唾，胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲，關上小緊數”。中醫臨床試驗是否可以從這個“癥候群”入手進行患者的納入和干預研究，將瓜蔞薤白白酒湯作為改善癥候群的基本方藥，多個高度相似的臨床試驗在同一個系統評價中有著良好的同質性，則結論的證據級別必然有所提高。

2中醫藥臨床試驗的方法學問題

隨機對照試驗越來越被流行病學家和統計學家所認可，被學術界廣泛接受，其設計本身的特點決定其有很多優勢:內在真實性較高、能夠證明因果關系以及提供未來研究方向。隨機臨床試驗特別是雙盲、安慰劑對照，是評價臨床療效的“金標準”，是中醫藥被全球廣泛接受的重要方法學之一。

2.1隨機方法以及方案隱藏國內大部分中醫藥臨床試驗未對隨機序列的產生、分配方案的隱藏進行描述，如只有“采用隨機分組”字樣，隨機方法不明確，大有“隨波逐流”之嫌，一些隨機方式可能為“隨意”分組。或者隨機分配方案沒有隱藏或隱藏不完善，使得研究人員為了達到某種目的破壞隨機性，導致夸大治療效果，從而導致在循證隨機風險評價時多數研究所存在的風險是不確定的，增加了結果偏倚風險。臨床試驗中，研究人員需要全程控制偏倚，隨機化是重要控制措施。簡單隨機或區組隨機等隨機方式應該十分具體，以便衡量臨床療效的可靠性；隨機方案的隱藏措施應該具體明確；設立隨機方案的專屬信封，隨機系統單獨管理并設立權限等。運用這些綜合措施最大程度避免偏倚，以期得到最接近真實的結論。

2.2盲法盲法是體現RCT臨床試驗科學性的又一有力依據，也是循證醫學的有力支撐。盲法要求申辦方、臨床監查員、醫生和患者以及數據統計人員等臨床試驗的各方面人員對臨床試驗隨機分組方案均不知曉。當前臨床試驗多以臨床醫生為研究主體，這些醫生絕大多數工作在臨床一線。繁重的醫療工作以外又從事臨床試驗研究，很容易造成一名臨床試驗研究者身兼數職，如既是方案設計者、主要研究者，又擔當數據統計人員等。這種做法勢必會造成盲法難以實施，造成研究者有意無意地選擇性偏倚，如將病情較輕的病人納入試驗組，造成試驗組的療效優于對照組的夸大效應。另外，中醫的很多干預措施很難做到盲法對照，比如一些關于針灸的臨床試驗的假針灸組較為牽強。盲法的質量控制對于臨床試驗的質量至關重要，盲法的低使用率，必然導致選擇性偏倚乃至安慰劑效應的產生。

2.3對照循證醫學的另外一個核心理念是對照。中藥臨床試驗和西藥中的化學藥物臨床試驗相比有其特殊性，即大多數的研究者或申辦方力求得到中藥的非劣效性或與陽性藥物的等效性的結論。對照試驗如果在非劣效性或等效性試驗中采用隨機且盲法的陽性對照藥物，研究者可能將療效處于臨界狀態的特殊病例歸于有效病例，造成結果偏倚，使得非劣效性或等效的可能性大大增大。安慰劑是臨床試驗成功與否的關鍵因素[9]。臨床試驗的安慰劑對照具有良好的說服力，然而設立安慰劑的臨床隨機對照試驗的局限性主要在于倫理學方面：一些疾病具有臨床有效藥物治療，安慰劑對照有可能導致疾病難以治療或危及生命，選用安慰劑對照顯然存在倫理問題。另外，安慰劑的制作工藝有待提高，許多患者得知有可能服用安慰劑后，采用“望、聞、嚼”等手段，試圖分清陽性藥物和安慰劑。患者考慮到安慰劑可能使病情惡化而中途退出臨床試驗，導致依從性較差，這對安慰劑的生產提出了更高的要求，因此一些雙盲試驗應使試驗藥物及對照藥在劑型、外觀以及色、香、味等感官指標方面盡量一致。

2.4隨機對照試驗存在的其他問題由于中醫藥自身特點，中醫藥研究中有很多非隨機對照試驗以及臨床個案。循證醫學中隨機對照試驗的研究方法已經比較成熟，然而，循證的臨床試驗證據并不只有RCT。國內中醫藥臨床試驗存在一些低質量隨機對照研究，甚至假RCT，這些臨床試驗可信度低，論證強度弱，此時交叉試驗設計、Nof1(單病例隨機對照試驗設計)等臨床試驗方案是一個替代選擇，是實力較弱和資金較少的單位節約樣本和資金可以考慮的一些設計方法。逐步探索和挖掘對非隨機對照試驗結果進行定量綜合，將為中醫藥的循證評價提供新的方法和思路。

3中醫藥臨床試驗的統計學問題

3.1樣本量問題中醫藥臨床試驗的樣本數大部分在100例患者以下，這與國際多中心合作的臨床試驗的樣本數有較大差距。循證醫學尤其是系統評價的意義在于合并樣本量以提高研究結論的可靠性。循證評價結論基于大樣本人群的研究更有說服力，而目前中醫藥研究除了國家科研經費所支持的重點和重大項目（如國家自然科學基金、973計劃、行業專項計劃、科技支撐計劃等），其他科學研究的樣本含量均偏少或過少。

3.2結論統計分析縱向數據模型、Cox比例風險模型以及Logistic模型、多層線性模型都是可以用于臨床療效評價的統計方法。而統計學分析的基礎---數據集合往往是結論科學與否的關鍵因素。嚴格意義上RCT試驗有全數據（FAS數據）、意向性治療數據（ITT分析數據）和“符合方案集”(perprotocol，簡稱PP)數據集合。為了提高臨床試驗結論的可靠性，應充分利用臨床試驗的所有數據信息，許多國內外學者主張在所有臨床試驗在統計分析時應采用ITT意向性分析和PP分析兩種方法，最大程度避免偏倚。許多中醫藥臨床試驗未介紹樣本失訪或干擾以及退出病例，僅僅將“有效病例”或“可評價病例”納入統計結果，幾乎均未提及全數據集。雖然有效病例的受試者對方案更有依從性，但是脫落或失訪的受試對象往往可能是試驗效果不理想或存在不良事件的證據之一。忽略了脫落或失訪病例的信息，不進行ITT分析會導致偏倚甚至嚴重偏倚，破壞原始隨機性以及由隨機分配而形成的基線一致性，甚至可能高估試驗效應，低估不良事件，從而影響研究結論的準確性。對臨床試驗的目標變量進行統計分析時，統計者應同時對ITT數據和PP數據進行分析。當ITT和PP數據兩種分析結論高度一致時，該臨床試驗受失訪、退出影響的偏倚較小，其結論較為可靠；當ITT和PP兩種集合結論不相符時，可認為該臨床試驗可能存在偏倚。

4臨床試驗的其他問題

現階段中醫藥循證醫學研究均局限于短期臨床療效的系統評價，鮮有療效的長期評價，這是因為循證系統評價的基礎---中醫藥臨床試驗忽略了長期療效的頂層設計，同時安全性評價也成為中醫藥臨床試驗的短板。

4.1臨床試驗的周期和長期隨訪中醫藥在慢性病的干預治療中占有一席之地，然而大部分臨床試驗的觀察時間較短，遠期療效不得而知。長期隨訪在中醫藥臨床試驗中鮮有設計，患者的長期預后結論值得商榷，這也是對中醫臨床療效的質疑原因之一。

4.2安全性評價自古以來，中醫藥以動植物等天然藥物為主，療效肯定且副作用較小。隨著醫學研究水平的發展，近些年中藥的毒副作用引起醫藥學家的廣泛重視。中醫內治法或外治法并非無不良反應，相反有些中藥的肝毒性、腎毒性日益受到重視，一些中藥長期應用可能有嚴重不良反應。因此對中藥的安全性評價應作為常規觀察指標。

4.3中醫循證醫學的姓“中”與姓“西”中醫藥臨床試驗的結局指標多數局限于癥狀、理化指標等，而對中醫辨證論治、證的要素、證的演變等中醫藥相關特點的關鍵問題卻鮮有評價。現階段應該根據中醫藥臨床自身的特點，以中醫藥基本理論為框架，借鑒循證醫學的理念和方法來發展具有中醫特色的循證醫學。

循證醫學的最終意義在于：醫學文獻的海洋之中有龐大的醫學信息，對同一問題許多研究結論卻并不一致，甚至相反，以致于研究者不知采信哪種結論。因此，需將針對同一類問題的研究綜合在一起，進行客觀分析得出結論，并隨新的臨床試驗結果的出現而隨時更新，最終為臨床治療實踐提供真實可靠的依據。目前中醫循證醫學正在面臨多重機遇和挑戰，無論是理論還是實踐，中醫現代化與循證醫學仍然處于起步階段。中西醫思維方式與診療體系不同，中醫認為同病可以異治，異病同樣可以同治，不同疾病可以出現同一證型，同一疾病也可以出現不同證型，這種與現代醫學迥異的思維方式給中醫循證帶來了諸多的不確定性。中醫藥臨床試驗在試驗的同質性、隨機對照方法學、整體質量控制、統計學等方面存在諸多問題，解決問題的關鍵是中醫藥臨床試驗和循證研究應該扎根于中醫藥理論框架。

篇6

[關鍵詞]同種異體移植;耳再造;免疫抑制;排斥反應

[中圖分類號]R622Q813.1[文獻標識碼]A[文章編號]1008-6455(2010)03-0353-05

Research of ear allotransplantation in rabbbits

LIU Ping,LIU Yi,ZHANGXu-sheng,ZHANG Bin,XIAO Bin,LI Qiu-jin

(Department of Burns and Plastic Surgery, Lanzhou General Hospital, Lanzhou Command of PLA,Lanzhou 730050,GanSu,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the pathologic changes of rejection after ear allo-transplantation in rabbit,and find an effective therapic strategy of immune suppression to improvethe survival rate of allotransplanted ear andprerent rejection. MethodsLivid blue rabbits and Japan big ear white rabbits were used as experiment animals. A free right ear based on common auricularis magna artery with auricularis magna vein and auricularis edge vein was harvested from donor (livid blue rabbit), then allotransplanted to recipient (Japan big ear white rabbits) with microvarscular anastomosis technique. 40 couples of rabbits were divided into five groupsrandomly according to different scheme of immunosuppressive treatment. Group O (n=10) and group C (n=5) were auto-transplantion and allo-transplantation respectively, and were not given any immunosuppressive agent. Group T1, T2 and T3 (each with ten couples of rabbits, n=10) were givenFK506, FK506 combined with prednisone and FK506 combined with prednisone plus respectively. Then, the survival rates of transplanted ears, the incidence rate of rejection and its histopathologic grade, the levels of IL-2, IL-4 and IL-8 in plasma and CD4+, CD8+ in lymph cells of donor rabbits were examined.Results At day 30, 60 and 100 after allotransplantation, the incidence rate of rejection, thehistopathologic grade of skin biopsy specimen and the expression levels of IL-2, IL-4 and IL-8 were significantly lower in Group T3 than the other groups,all examined indexes above showed obvious difference from those in group C, group T1 andgroup T2 (P

Key words: allograft; auricle reconstruction; immunosuppression;immunologicreaction

嚴重燒傷、創傷、腫瘤術后以及先天性因素所致耳缺損、耳畸形的患者,除了在生理上承受因耳缺損、畸形所造成的功能障礙外,在心理上也承受著極大的痛苦。全耳再造術是整形外科體表器官再造中最困難、最具挑戰性的工作,目前的修復手段僅能做到使耳郭的形狀和正常耳大致相似,還不能使其各細微結構和軟骨的彈性完全與正常耳匹配[1],而且肋軟骨的切取破壞了胸廓的完整性,再造耳軟骨支架的吸收變形則嚴重影響再造耳外形的遠期效果。

隨著新型、高效免疫抑制劑的問世,器官移植得到了飛速的發展,同種異體復合組織移植也取得了令人矚目的進展,但是同種異體復合組織移植尚存在操作技術、排斥反應、倫理道德等諸多問題。本研究利用兔耳移植模型,旨在探討同種異體兔耳移植后排斥反應的病理學變化與細胞免疫、體液免疫的變化,研究制定有助于提高移植耳成活率,預防排斥反應的免疫抑制方案,為臨床上成功實施同種異體耳移植提供有益的實驗基礎。

1材料和方法

1.1 實驗動物:選用體重均等的40只青紫藍兔和40只日本大耳白兔為實驗動物。體重(1.9±0.1)kg,3月齡,雌雄不限,均購于蘭州生物制品研究所動物實驗科,由專人負責單籠封閉式飼養。以青紫藍兔為受體,日本大耳白兔為供體(圖1)。

1.2 主要實驗試劑:CD4、CD8鼠抗兔試劑盒,購于英國SEROTEC公司, IL-2、IL-4、IL-8鼠抗兔試劑盒,購于美國ADL公司,他克莫司(FK506)膠囊購于英國Aslcllns Ireland 公司,嗎替麥考酚酯膠囊(MMF)購于上海羅氏制藥有限公司,醋酸潑尼松購于浙江仙琚制藥股份有限公司。

1.3 同種異體兔耳移植模型的建立:2%戊巴比妥鈉(30mg/kg)耳緣靜脈麻醉后,沿供體右耳根處環形剪開皮膚,分離皮下組織,將內側耳緣靜脈與外側耳緣靜脈分支結扎,分離出外側耳緣靜脈、耳大靜脈、耳大動脈,將受體同法分離出右耳外側耳緣靜脈,耳大靜脈,耳大動脈,血管夾依次阻斷血流,剪斷血管后用組織剪沿耳根離斷受體右耳,結扎出血點,鹽水紗布濕敷創面;供體耳大動脈,耳大靜脈,外側耳緣靜脈血管夾阻斷血流后,依次剪斷血管,用組織剪沿耳根剪斷右耳;將供體耳軟骨與受體耳根軟骨對位,先于外側耳緣靜脈旁軟骨處縫合固定,再將內側耳緣靜脈旁軟骨縫合固定,再在耳大動脈旁固定耳軟骨后,間斷對位縫合固定耳軟骨。將供體顴耳肌與受體耳根顴耳肌對位拉攏縫合,保證術后移植耳豎立。顯微鏡下將對位的血管旁皮下組織間斷縫合固定后,分別吻合外側耳緣靜脈,耳大靜脈,耳大動脈,均行端端吻合。吻合畢,依次放開耳大動脈、耳大靜脈、外側耳緣靜脈血管夾,即見動脈搏動良好,兩根靜脈充盈明顯,行勒血試驗,見動靜脈血流通暢,移植耳血運良好,全層縫合皮膚關閉切口(圖2)。

1.4 實驗分組與免疫抑制劑的應用

1.4.1 實驗分組:將40只青紫藍兔與40只日本大耳白兔按體重大小與耳大小配對,然后按受體應用免疫抑制劑的不同分為5組。O組:手術對照組(N=5對),行自體兔耳離斷回植術;C組:對照組(N=5對),異體移植后不給予免疫抑制劑;T1組:(N=10對)異體移植后給予FK506;T2組(N=10對):異體移植后給予FK506 +強的松兩聯免疫抑制劑;T3組(N=10對):異體移植后給予FK506+MMF+強的松三聯免疫抑制劑。

1.4.2 免疫抑制劑的應用:術前1天晚8點及術前30min各組試驗動物依據分組不同應用不同的免疫抑制劑,各給藥一次。藥物及用量分別為:T1組,FK506 0.2 mg/kg;T2組,FK506 0.2 mg/kg,強的松2mg/kg; T3組,FK506 0.2 mg/kg,MMF20mg/kg,強的松2mg/kg。移植術后藥物用量分別為:①強的松1mg/kg, 晚8時,1次/天。1月后降為0.5mg/kg,晚8時,1次/天;②FK506 0.2mg/kg,分兩次給予,早8時晚8時;③MMF20mg/kg,分兩次給予,早8時晚8時。

急性排斥反應發生時用藥:①加大強的松用量,行“激素沖擊治療”,2mg/kg,2次/天,連用5天至急性排斥反應緩解后,恢復至正常藥量;②加大FK506用量,0.2 mg/kg,2/天,待急性排斥反應控制平穩后恢復至正常藥量(一般為10～14天);③青霉素抗炎治療:青霉素20 000U/ kg,2/天,連續3天。

1.5 觀察指標

1.5.1大體觀察:術后觀察并詳細記錄移植兔耳的變化(皮溫、皮色、腫脹及毛細血管充盈情況等)、存活情況及兔全身反應情況。

1.5.2 病理檢查與病理學分級觀察:分別在術后30天與100天采集各組移植耳標本進行組織病理學檢查:以移植兔耳內側面畫“十”字定為兔耳正中處,“十”字正中交叉點旁偏內側1 cm處手術刀切取全層組織, 10%福爾馬林固定,常規脫水、包埋、切片、HE染色,光鏡下觀察各組標本組織結構及細胞浸潤的情況。確定排異反應的輕重并分級。排斥反應依據Muramatsu[2]的分類按輕重程度分為四級:0級,無排斥反應;1級,輕度排斥反應;2級,中度排斥反應;3級,重度排斥反應。對各組30、100天的病理學標本進行分級總結,而后進行統計學分析,確定各組的免疫抑制效果。

1.5.3 細胞免疫狀態觀察(CD4+、CD8+測定):分別在術前、術后7、14、30、100天采取靜脈血,用流式細胞儀計數檢測各組受體血清中T淋巴細胞亞群CD4+與CD8+的含量,及CD4+/CD8+值。

1.5.4 體液免疫狀態觀察(IL-2,IL-4,IL-8測定):分別在術前、術后7、14、30、100天采取靜脈血,用ELISA法檢測各組受體血清中IL-2 ,IL-4,IL-8水平的變化。

1.5.5 術后并發癥觀察:術后觀察手術傷口有無感染,有無皮癬、肺炎、腸炎等并發癥發生情況。

1.6 統計學分析:所有數據以x±s表示,并采用SPSS 11.0統計軟件處理。病理分級結果采用秩和檢驗,進行統計學分析;CD4+、CD8+、CD4+/CD8+與IL-2、IL-4、IL-8用重復測量方差分析進行統計學分析,P

2結果

2.1大體觀察:排斥反應大體表現為:移植耳皮膚組織質地由耳根到全耳逐漸腫脹、變硬,膚色變紅,局部皮溫升高,隨著腫脹逐漸加重,膚色逐漸加深,移植耳內外皮膚表面部分區域出現水皰、組織液滲出、表皮潰爛,及脫毛等癥狀,隨后局部皮膚出現暗紅、青紫色斑塊,組織繼續加劇腫脹、硬化,皮溫上升,移植耳漸呈紫黑色,至整個移植耳變黑,溫度明顯下降,100%壞死。

O組:除1例發生靜脈血栓外,其余均未發生任何并發癥,9只原位回植耳均成活良好。

C組:術后均發生排斥反應,移植耳壞死。實驗動物移植耳術后成活時間:9～11天,平均成活10.2天(1例超急性排斥反應,術后10min發生血管栓塞,致移植耳壞死)。

T1組:均發生排斥反應,移植耳壞死。實驗動物移植耳術后成活時間:6～10天,平均成活7.6天(1例術后第2天發生血管栓塞)。

T2組、T3組動物在移植術后100天移植耳存活例數為4例與6例(圖3、4)。急性排斥反應共發生7例T2組4例,T3組3例。發生時間分別為:第13、20、40、75天與16、28、67天。經抗急性排斥反應治療后,成功逆轉急性排斥反應3例(T2組1例,T3組2例)。

2.2 各組移植耳排斥反應情況的病理檢查:從表2、3中T2組與T3組在30天、100天各組病理學分級可以看出兩組病理學分級有差異,T3組的病理學分級明顯低于T2組(圖5～8)。說明三聯用藥對同種異體耳移植術后排斥反應的抑制作用明顯優于兩聯用藥。

2.3CD4+、CD8+、CD4+/CD8+檢測

2.3.1 不同時間點間CD4+的檢測結果:表4中T2組的CD4+術后均高于T3組,表示了不同時間段T3組對免疫排斥反應良好的控制。移植術后7～30天是急性排斥易發生的時間段,CD4+呈明顯的升高表現,本實驗中發現急性排斥反應臨床表現還未出現時,CD4+檢測值已發生明顯的增高。結果提示CD4+為移植后監測急性排斥反應的一項敏感指標。術后不同時間點間CD4+的流式細胞儀檢測結果:見圖9～12,T2組實驗動物與實驗動物在術后30天、100天CD4+檢測值有明顯差異,T3組CD4+均低于T2組,表明三聯用藥組,對異體排斥反應控制較兩聯理想。

2.3.2 不同時間點間CD8+的檢測結果:各組不同時間CD8+的檢測值差異無統計學意義(表5),本實驗結果提示CD8水平的檢測不能反映移植排斥反應情況。

2.3.3 不同時間點組間CD4+/CD8+值的檢測結果:表6中各組不同時間CD4+/CD8+比值對比明顯,術后T3組均低于T2組,表明T3組免疫抑制效果較T2組理想。

2.4 IL-2、IL-4、IL-8水平檢測

2.4.1 不同時間點IL-2的檢測結果:表7檢測值中可得到T2組與T3組比較,在不同時間點,T3組Il-2的水平均比較低,說明三聯用藥組,對異體排斥反應控制良好。

2.4.2不同時間點IL-4的檢測結果:表8中T3組在術后30、100天時IL-4水平低于T2組,說明三聯用藥,對異體排斥反應控制較兩聯理想。

2.4.3 不同時間點IL-8的檢測結果:各組不同時間血清IL-8水平的檢測結果差異無統計學意義(表9),可認為T2、T3兩組間IL-8無差異、不同時間點IL-8的變化無差異。

2.5 術后并發癥:本實驗中所有實驗動物手術切口均I期愈合,未觀察到任何并發癥發生。

3討論

隨著現代醫學相關學科的快速發展,全耳再造技術日臻成熟,并取得了良好的近期效果,但因再造耳支架缺乏軟骨膜,作為支架材料再造耳后其營養問題難以得到充分保障,所以存在軟骨吸收變形等問題,由此影響再造外耳的遠期效果。于是尋找一種更好的耳再造方法成為學者們研究的重點。同種異體耳移植為小耳畸形、耳缺損的修復再造提供了一種全新的手段。但是同種異體耳移植與其它器官移植不同,心、肝、肺、腎等器官移植者往往伴有嚴重的危及生命的疾病,應用器官移植可以挽救患者的生命;但對于耳缺損、畸形患者來說,手術治療完全是為了達到美容目的,但無論是前者還是后者,移植術后均需長期應用免疫抑制劑以預防排斥反應,而長期應用免疫抑制劑,除要承受巨大經濟負擔外,在目前條件下可能會帶來毒副作用,因此,就同種異體耳移植來講,存在許多倫理學問題。本實驗目的是:通過同種異體耳移植的實驗研究,探討適用于同種異體耳移植的可行性以及篩選適宜的免疫抑制治療方案,為未來的實驗與臨床研究提供初步實驗依據。

免疫抑制劑的應用是控制同種異體器官移植排斥反應,保證手術成功的重點。尋找低毒無害的免疫抑制方案也一直是目前研究的熱點。為了有效的抑制急性排異反應,在異體移植后應用CsA(環孢素A)或FK506、Aza(硫唑嘌呤)或MMF、強的松等組成的三聯免疫移植劑是一個傳統方案,相比較CsA,AZA和強的松等組成的三聯抑制方案,FK506、MMF和強的松等組成的三聯抑制方案,在器官移植中顯示了更加良好的效果。復合組織同種異體移植包括了多種組織成分,皮膚又是抗原性最強的免疫器官,是機體主要的免疫攻擊對象。皮膚的免疫排斥比肌肉、骨骼、軟骨、肌腱發生早且嚴重,在進行世界首例的手移植之前,Jones等[3]用豬同種異體肢體移植模型為實驗動物,通過各種實驗方案的對比,確定了FK506、MMF、和強的松的三聯免疫抑制方案的可行性,隨后世界各地進行的30余例手移植中基本上都采用以FK506、MMF、和強的松為基礎免疫抑制方案,并獲得了成功[4]。世界首例與我國首例同種異體顏面移植均應用了FK560、驍悉、強的松為免疫抑制劑的抗排斥方案[5-6]。吳衛真等[7] 對比免疫抑制劑在兒童腎移植中的應用效果后,強烈推薦應用MMF、FK506和強的松三聯用藥,因為和其它免疫移植方案比較,該方案療效好,而毒副作用方面沒有增加。為了研究同種異體耳移植的免疫抑制方案和手術策略,本實驗對比研究了FK506+MMF+強的松, FK506+強的松和單一FK506的免疫抑制效果,結果顯示,FK506組術后均發生排斥反應,移植耳在6～10天內死亡;而二聯與三聯用藥組均存活了100天以上;術后30天和100天病理分級對比發現三聯用藥組免疫排斥反應低于二聯用藥組;代表機體免疫排斥程度的血清IL-2、IL-4水平、CD4+含量與CD4+/CD8+也顯示了相同的結果,由此證明三聯免疫抑制方案在同種異體耳移植中可以獲得良好的免疫抑制效果。研究證實,免疫抑制劑的使用必須是聯合用藥,在各種藥物協同發揮作用,減少藥物劑量的同時,降低了各種藥物的劑量,亦有效的降低了個別藥物的毒性,可以達到增效減毒的效果。通過本實驗對比研究發現,與二聯用藥組比較,三聯用藥組并沒有在術后并發癥等方面存在差別。也就是說,從藥物的毒副方面考慮,三聯用藥并不強于兩聯、單一用藥。

器官移植后發生排斥反應是導致受者死亡的最重要原因之一。器官移植后排斥反應發生時有許多細胞因子(Cytokine)參與這一復雜過程,其中白細胞介素(Interleuking)與移植排斥反應密切相關,如IL-2,IL-4,IL-8,IL-10,IL-15等。據文獻報道,器官移植后IL-2,IL-4表現為升高[8]。本實驗結果也顯示同種異體耳移植術后IL-2,IL-4水平較術前明顯增高,而IL-8在監測過程中無明顯變化規律。

有學者認為CD4和CD8在移植排斥反應中起重要作用[9],臨床上人們常把CD4+T細胞與CD8+T細胞改變看作免疫功能異常的指標。CD4+/CD8+的比值代表了整體的免疫平穩,所測指標可較好的檢測排斥反應的發生。本實驗結果提示:CD4+為移植后監測急性排斥反應的一項敏感指標,CD8+則不能體現移植排斥反應的情況;二聯用藥組與三聯用藥組各組不同時間CD4+/CD8+比值對比明顯,三聯用藥組均低于二聯用藥組,表明CD4+/CD8+比值可以檢測免疫抑制的效果。

Tobin GR[10]在同種異體復合組織移植的進展與現狀中總結認為:“免疫配型、良好的免疫抑制方案、術前精心的患者及其家人生理與心理準備及術后強有力的免疫抑制劑支持與排斥反應監測,是保證同種異體復合組織移植成功的關鍵。在所有同種異體復合組織移植失敗原因報告中均由以上因素的過失所引起。這些寶貴的早期經驗使同種異體復合組織移植成為臨床常規的治療手段變得十分可能”。對于同種異體耳移植來講,除了前述因素外也存在著諸如異體耳來源問題、醫學倫理問題以及同種異體耳移植后必須承擔長期服用免疫抑制劑的風險和經濟負擔問題,所有這些問題都是在同種異體耳移植應用于臨床前臨床醫師必須認真思考并妥善解決的問題。

綜上所述,同種異體耳移植單純從技術層面上講是可行的,FK506、MMF和強的松結合的三聯免疫抑制治療方案,可明顯減輕同種異體兔耳移植后的排斥反應,是預防和治療同種異體兔耳移植排斥反應的一個有效的治療方案。

[參考文獻]

[1]莊洪興.耳廓整形與美容[M]//王煒.整形外科學.杭州:浙江科學出版社,1999:1062-1094.

[2]Muramatsu K,Doi K,Akino T,et al. Longer survival of rat limb allograft: combined immunosuppression of FK-506 and 15-deoxysp ergualin[J]. Acta Orthop Scand,1997,68:581-585.

[3]Jones JW Jr,Ustuner ET,Zdichavsky M,et al. Long-term survival of an extremity composite tissue allograft with FK506-mycophenolate mofetil therapy[J]. Surgery,1999,126(2):384-388.

[4]Kvernmo HD,Gorantla VS,Gonzalez RN,et al. Hand transplantati on. A future clinical option[J]? Acta Orthop,2005,76(1):14-27.

[5]張旭東,郭樹忠,韓巖,等.部分異體顏面移植圍手術期藥物治療的病例報道.中華整形外科雜志,2007,23(3):370.

[6]Devauchelle B,Badet L,Lengele B,et al.First human face allograft:early report[J]. Lancet,2006,368(9531):181-183.

[7]吳衛真,葉禮燕,譚建明,等. 兒童腎移植21例報告[J].中華兒科雜志,2003,41(11): 804-807.

[8]Taylor AL,Gibbs P,Bradley JA. Acute graft versus host disease fillowing liver transplantation:the enemy within[J].Am J Transplant 2004:4:466-474.

[9]張衛民,朱爭艷.T細胞亞群檢測在腎移植排斥反應與環孢素A中毒鑒別診斷中的應用[J]. 生物醫學與臨床,2008,1(12):64-66.